Một xét nghiệm máu mới có thể phát hiện chính xác ung thư tuyến tụy ở giai đoạn sớm nhất, khi nó có khả năng đáp ứng với điều trị cao nhất, kết quả từ một nghiên cứu mới cho thấy.

Trong một nghiên cứu giai đoạn đầu, xét nghiệm đo mức độ của hai loại protein cụ thể trong máu, phân biệt các mẫu mô của bệnh nhân ung thư tuyến tụy với mẫu của những người không mắc bệnh và mẫu của những người mắc bệnh tuyến tụy không ung thư, chẳng hạn như viêm tụy.

Nghiên cứu, được công bố vào ngày 12 tháng 7 trên tạp chí Science Translational Medicine , bao gồm nhiều bước để xác nhận rằng phương pháp này là chính xác và khả thi để phát hiện ung thư tuyến tụy. Mặc dù vậy, các tác giả nhấn mạnh, cần nghiên cứu thêm để tinh chỉnh xét nghiệm mà họ tin rằng chỉ nên sử dụng ở những người có nguy cơ mắc bệnh cao.

Điều tra viên cấp cao của nghiên cứu, Tiến sĩ Ken Zaret, thuộc Trung tâm Ung thư Abramson của Đại học Pennsylvania, giải thích: Nhóm nghiên cứu có “các dấu ấn sinh học bổ sung mà chúng tôi muốn kiểm tra để cải thiện” hiệu suất của xét nghiệm. “Nhưng điều đó sẽ mất vài năm để phát triển.”

Thiếu phát hiện sớm

Mặc dù tương đối hiếm ở Hoa Kỳ, ung thư tuyến tụy là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư. Trên thực tế, vào cuối thập kỷ này, nó được dự đoán là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng thứ hai sau ung thư phổi.

Tỷ lệ tử vong cao của ung thư tuyến tụy phần lớn là do bệnh thường được phát hiện ở giai đoạn nặng, khi đó nó đã lan từ tuyến tụy đến các hạch bạch huyết lân cận và các cơ quan khác. Tại thời điểm này, ung thư không thể được loại bỏ bằng phẫu thuật và không đáp ứng tốt với hóa trị và xạ trị. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm đối với những người được chẩn đoán mắc bệnh tiến triển là dưới 10%.

Những nỗ lực trước đây để phát triển các cách phát hiện ung thư tuyến tụy ở giai đoạn đầu đã không thành công, mặc dù gần đây một số đã cho thấy nhiều hứa hẹn. Tiến sĩ Zaret cho biết, nhiều nghiên cứu giai đoạn đầu trước đây đã xác định các dấu hiệu tiềm năng để phát hiện bệnh trước khi nó lây lan dựa trên các mẫu khối u từ bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn tiến triển hoặc trên các dòng tế bào người mắc bệnh tiến triển.

Kết quả là, ông tiếp tục, có rất ít “mô hình tế bào người tốt để tiếp cận các tế bào sống từ các khối u ở giai đoạn đầu mà chúng ta có thể nghiên cứu các dấu hiệu được tiết ra và giải phóng”.

Khám phá dấu ấn sinh học với mô hình ‘bất thường’

Đối với nghiên cứu của họ, được tài trợ một phần bởi NCI, Tiến sĩ Zaret và các đồng nghiệp của ông đã tiến hành một quá trình xác nhận và khám phá dấu ấn sinh học nhiều bước, kéo dài.

Bước đầu tiên, được gọi là giai đoạn khám phá trong nghiên cứu dấu ấn sinh học, là xác định các dấu ấn sinh học tiềm năng để phát hiện sớm. Các hoạt động sau đó, được gọi là giai đoạn xác nhận, tập trung vào việc xác nhận liệu các dấu ấn sinh học được xác định trong giai đoạn khám phá có xác định chính xác bệnh ung thư hay không khi được phân tích trong một nhóm mẫu lớn hơn.

Sudhir Srivastava, Ph.D., người đứng đầu Mạng Nghiên cứu Phát hiện Sớm thuộc Ban Phòng chống Ung thư của NCI, cho biết quá trình tiến hành nghiên cứu rất kỹ lưỡng và được cân nhắc kỹ lưỡng. Ông nói: “Các nhà điều tra đã thực hiện một cách tiếp cận tỉ mỉ đối với nghiên cứu này và kết quả rất đáng khích lệ.

Đối với giai đoạn khám phá, nhóm nghiên cứu đã dựa vào một dòng tế bào mà họ đã phát triển trước đó bằng cách “tái lập trình” các tế bào từ một khối u tuyến tụy tiên tiến ở người để trở thành tế bào giống như tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSC)—có nghĩa là các tế bào này hầu như chỉ có lấy lại các thuộc tính để hình thành các loại tế bào khác nhau.

Trong cái mà Tiến sĩ Zaret gọi là mô hình ung thư “bất thường”, các tế bào được lập trình lại này, sau khi được cấy vào chuột, sẽ hình thành các tổn thương tuyến tụy tiền ung thư trong vòng 3 tháng, sau 6 đến 9 tháng, sẽ tiến triển thành khối u tuyến tụy xâm lấn. Ông cho biết các khối u hình thành ở chuột có nhiều dấu hiệu di truyền của bệnh ung thư tuyến tụy, chẳng hạn như đột biến gen KRAS và TP53 .

Ông giải thích: “Chúng tôi đã đầu tư rất nhiều công sức vào việc phát triển mô hình này… để cố gắng tóm tắt lại một cách chặt chẽ quá trình tiến triển của bệnh ung thư tuyến tụy ở người, và sau đó chúng tôi đã khám phá ra điều đó”.

Các nhà nghiên cứu đã lấy mẫu từ các tổn thương tiền ung thư (được gọi là PanIN2 và PanIN3) và các khối u hình thành ở chuột, nuôi chúng trong phòng thí nghiệm để chúng tạo thành các khối cầu giống như cơ quan 3D gọi là organoids và phân tích các organoids để xác định các protein họ tiết ra. Họ đã xác định được hơn 100 loại protein được tiết ra, gần một nửa trong số đó được biết là một phần của con đường truyền tín hiệu quan trọng trong bệnh ung thư tuyến tụy có tên là TGFβ.

Trong số các protein này, họ tập trung vào ba protein được biết đến là thành phần trung tâm của đường dẫn tín hiệu TGFβ và đã có các thử nghiệm thương mại đáng tin cậy.

Xác thực, Xác thực và Xác thực chéo

Giai đoạn xác nhận bao gồm nhiều cuộc điều tra độc lập. Bắt đầu với các mẫu huyết tương chất lượng cao từ 10 bệnh nhân bị ung thư tuyến tụy và 10 người được đối chứng cẩn thận không mắc bệnh (cả hai đều được cung cấp bởi đồng tác giả nghiên cứu Gloria Petersen, MD, của Mayo Clinic), họ phát hiện ra rằng mức độ tăng cao của chỉ một trong ba loại protein , THBS2, phân biệt chính xác và đáng tin cậy giữa các mẫu của bệnh nhân và các mẫu từ đối chứng khỏe mạnh.

Xác nhận về tầm quan trọng tiềm năng của THBS2 được đưa ra khi họ xem xét dữ liệu từ Bản đồ bộ gen ung thư, cho thấy mức độ THBS2 trong các khối u tuyến tụy cao hơn nhiều so với hầu hết các loại khối u khác.

Giai đoạn xác nhận tiếp theo liên quan đến việc thử nghiệm THBS2 trong hai bộ sưu tập mẫu huyết tương người lớn hơn (lần lượt là 189 và 537). Những bộ sưu tập này bao gồm nhiều loại mẫu hơn, bao gồm từ bệnh nhân ung thư tuyến tụy giai đoạn đầu và giai đoạn cuối, người khỏe mạnh và bệnh nhân có tiền sử viêm tụy mãn tính.

Một lần nữa, đo mức THBS2 giúp phân biệt chính xác các mẫu của bệnh nhân ung thư tuyến tụy với các mẫu không ung thư. Mức huyết tương của một dấu ấn sinh học protein đã được sử dụng để theo dõi sự tiến triển của ung thư tuyến tụy, CA19-9, cũng cho thấy độ chính xác tương tự, họ báo cáo.

Các nhà nghiên cứu báo cáo, khi các mức THBS2 và CA19-9 được đánh giá kết hợp, hai chất đánh dấu chính xác hơn trong việc phân biệt giữa các mẫu ung thư và mẫu không ung thư so với chỉ đánh dấu riêng lẻ. Độ chính xác được duy trì bất kể các mẫu là từ bệnh nhân có khối u ở giai đoạn đầu hay giai đoạn tiến triển hơn.

Sau đó, họ tinh chỉnh phương pháp thử nghiệm để xác định mức độ của hai dấu hiệu có thể phát hiện ung thư chính xác nhất, giải quyết các mức độ mang lại độ đặc hiệu 99% (kết quả âm tính ở những người không mắc bệnh) và độ nhạy 87% (kết quả dương tính ở những người mắc bệnh) .

Họ giải thích rằng sự kết hợp của hai chất đánh dấu tỏ ra tốt hơn so với chỉ riêng một trong hai chất đánh dấu, bởi vì thông thường khi mức độ của một chất đánh dấu thấp trong mẫu huyết tương thì mức độ của chất đánh dấu kia lại cao.

Nhóm nghiên cứu viết: “Do đó, hai dấu hiệu dường như bổ sung cho nhau trong khả năng phát hiện ung thư tuyến tụy.

Xét nghiệm cả hai chất đánh dấu trong huyết tương dựa trên công nghệ thường được sử dụng gọi là ELISA, sử dụng các kháng thể dành riêng cho một số protein nhất định để phát hiện và đo lượng protein đó trong mẫu máu. Thử nghiệm được thực hiện trong nhiều năm, sử dụng các bộ ELISA khác nhau trên cùng một mẫu, để xác nhận rằng các kết quả nhất quán theo thời gian và từ bộ này sang bộ khác.

Trong cái được gọi là xác thực chéo, các nhà nghiên cứu đã gửi các mẫu đến phòng thí nghiệm thử nghiệm độc lập tại Đại học Pennsylvania để xem liệu các phép đo của hai điểm đánh dấu, sử dụng cùng các xét nghiệm ELISA, có phù hợp với các xét nghiệm của họ hay không.

Tiến sĩ Zaret nói: “Và, phần lớn, họ có thể xác thực dữ liệu của chúng tôi.

Tập trung vào rủi ro cao, tinh chỉnh thử nghiệm

Dữ liệu của họ, Tiến sĩ Zaret nhấn mạnh, gợi ý rằng xét nghiệm hai dấu ấn sinh học cuối cùng có thể được chứng minh là phù hợp với những người có nguy cơ mắc ung thư tuyến tụy cao, chẳng hạn như những người có người thân cấp một mắc bệnh hoặc những người mắc bệnh nhất định. đột biến gen di truyền hoặc tiền sử cá nhân bị viêm tụy mãn tính.

Tiến sĩ Srivastava đồng ý rằng xét nghiệm này không đủ chính xác để sử dụng như một biện pháp sàng lọc trong dân số nói chung, nơi tỷ lệ mắc ung thư tuyến tụy chỉ là một trên 10.000 người.

Tiến sĩ Srivastava cho biết, một hạn chế quan trọng của xét nghiệm là THBS2 cũng được biểu hiện ở các loại ung thư khác, mặc dù với số lượng thấp hơn, điều này có thể làm giảm tính đặc hiệu của xét nghiệm trong các tình huống thực tế.

Ông giải thích: “Độ đặc hiệu của ung thư là một yếu tố quan trọng trong việc phát triển một xét nghiệm phát hiện sớm. Ông nói thêm, nếu các nghiên cứu sâu hơn có thể xác minh rằng nó không biểu hiện rõ rệt ở các loại ung thư đường tiêu hóa khác, thì “điều đó sẽ khuyến khích thử nghiệm dấu ấn sinh học này trong phòng khám.”

Nhóm Penn đã làm việc để tinh chỉnh thêm bài kiểm tra. Tiến sĩ Zaret cho biết: “Chúng tôi sẽ thử nghiệm nó với các cỡ mẫu ngày càng lớn hơn và thực hiện nhiều xác nhận chéo hơn.

Đại học Pennsylvania đang thành lập một phòng thí nghiệm mới tách biệt với phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Zaret để thử nghiệm bổ sung, bao gồm các mẫu được thu thập trong tương lai từ Phòng khám Mayo và thử nghiệm sàng lọc ung thư tuyến tiền liệt, phổi, đại trực tràng và buồng trứng do NCI tài trợ. Họ cũng đang lên kế hoạch cho các nghiên cứu bổ sung và thử nghiệm lâm sàng về phương pháp thử nghiệm ở những người có nguy cơ cao mắc bệnh ung thư tuyến tụy.