Những thách thức trong điều trị ung thư di căn là gì?

Điều trị ung thư di căn, đặc biệt là khi nó đã lan đến nhiều vị trí khác nhau trong cơ thể, là một thách thức to lớn. Đối với tất cả các loại ung thư, bệnh nhân có khối u di căn thường không đáp ứng với các liệu pháp hiện có và việc đạt được sự thuyên giảm lâu dài ở những bệnh nhân này ít có khả năng xảy ra hơn nhiều so với bệnh nhân ung thư khu trú. Đó chỉ là một sự cho trước, nhưng chúng tôi không biết tại sao.

Nó có thể là do sinh học cơ bản của các khối u di căn và thiếu các phương pháp điều trị nhắm vào sinh học của chúng. Ví dụ, các đặc tính di truyền của các khối u di căn có thể khiến chúng có khả năng đề kháng cao với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn.

Một điều nữa là mỗi khối u di căn có thể phát triển ở một cơ quan khác. Điều này làm cho việc điều trị trở thành một thách thức vì mỗi khối u có thể có một môi trường vi mô khối u duy nhất và có thể phản ứng khác nhau với điều trị.

Trước đây chúng ta rất tập trung vào việc nghiên cứu và điều trị khối u nguyên phát hay còn gọi là khối u nguyên phát. Người ta cho rằng khối u di căn chỉ là những phần của khối u nguyên phát đã vỡ ra và khối u nguyên phát và khối u di căn của bệnh nhân có bản chất tương tự nhau. Nhưng gần đây đã có một sự thay đổi trong việc nghiên cứu và điều trị ung thư di căn, và giờ đây chúng ta biết rằng các khối u nguyên phát và di căn từ cùng một bệnh nhân thực sự có thể khác nhau ở cấp độ di truyền và biểu sinh, và chúng có thể có các môi trường vi mô độc nhất.

Tuy nhiên, ngay cả khi các nhà nghiên cứu sử dụng thuốc chính xác để xác định những thay đổi di truyền trong khối u di căn và chọn một liệu pháp nhắm mục tiêu thích hợp, thì việc điều trị không phải lúc nào cũng hiệu quả. Vì vậy, làm thế nào những thay đổi di truyền được xác định trong các khối u di căn đang thực sự thúc đẩy sự phát triển và sống sót của chúng vẫn chưa thực sự rõ ràng, và tôi nghĩ đó cũng là một phần của thách thức.

Hiểu rõ hơn về những thay đổi di truyền và biểu sinh phát triển theo thời gian trong các khối u di căn sẽ rất quan trọng để phát triển các liệu pháp điều trị ung thư di căn hiệu quả hơn.

Các mô hình di căn trong phòng thí nghiệm cũng là một thách thức?

Có, các mô hình di căn tiền lâm sàng hiện tại có những hạn chế đáng kể. Ví dụ, chúng tôi không biết liệu các mô hình chuột hiện tại có thực sự đại diện cho bệnh ung thư di căn ở người hay không. Nhưng các nhà nghiên cứu đang cải thiện những mô hình này, ví dụ, bằng cách tạo ra những con chuột có hệ thống miễn dịch giống con người hơn. Tôi nghĩ rằng một khi chúng ta có những mô hình tốt hơn cho bệnh ung thư di căn, chúng ta sẽ phát triển những liệu pháp thành công hơn.

Một lựa chọn khác là nghiên cứu ung thư ở chó vì di truyền, sinh học và sự xuất hiện của một số bệnh ung thư ở người rất giống ung thư ở chó. Thông qua Chương trình Ung thư So sánh của NCI, các nhà nghiên cứu điều trị cho chó và mèo bị ung thư phát triển tự nhiên bằng phương pháp trị liệu mới. Công việc này không chỉ giúp ích cho những người nuôi thú cưng mà còn giúp các nhà khoa học hiểu được tác dụng của thuốc đối với con người.

Và chó là một mô hình tốt để nghiên cứu di căn. Ví dụ, những con chó lớn đôi khi phát triển một loại ung thư xương gọi là sarcoma xương. Họ thường được điều trị bằng cắt cụt chi để loại bỏ khối u nguyên phát cộng với liệu pháp bổ trợ để ngăn ngừa di căn. Vì vậy, bằng cách thử nghiệm một liệu pháp mới trên chó mắc bệnh ung thư xương, chúng tôi có thể xác định liệu thuốc có ngăn ngừa di căn trong môi trường đó hay không.

Một thách thức khác là không phải lúc nào chúng ta cũng sử dụng các mô hình ung thư di căn vào những thời điểm thích hợp. Ví dụ, các loại thuốc thử nghiệm hiếm khi được thử nghiệm trên các mô hình ung thư di căn, nhưng sau đó trong các thử nghiệm lâm sàng, chúng tôi hầu như luôn thử nghiệm các ứng cử viên thuốc ở những bệnh nhân mắc bệnh di căn.

Một số phương pháp hiện tại để điều trị ung thư di căn là gì?

Một cách tiếp cận là ngăn ngừa ung thư di căn thay vì điều trị sau khi nó đã ở đó. Mục tiêu của phương pháp này, được gọi là liệu pháp bổ trợ hoặc tân bổ trợ, là không chỉ thu nhỏ khối u nguyên phát mà còn ngăn chặn các tế bào khối u lan tỏa hình thành khối u di căn sau này.

Chúng tôi nghĩ rằng hầu hết các bệnh nhân bị ung thư cục bộ thực sự đã có các tế bào khối u di căn đến các vị trí xa, mặc dù chúng không dễ phát hiện. Những tế bào khối u lan tỏa đó có thể hình thành khối u di căn nhiều năm sau đó, ngay cả khi khối u nguyên phát được cắt bỏ hoặc điều trị.

Ý tưởng ngăn chặn sự di căn này đã có từ lâu, nhưng hiện tại chúng tôi đang nghiên cứu các liệu pháp thực hiện điều này theo những cách khác nhau, chẳng hạn như nhắm mục tiêu vào môi trường vi mô của khối u hoặc hệ thống miễn dịch của bệnh nhân. Chúng tôi chỉ mới bắt đầu nghĩ về những liệu pháp mới này và cách tốt nhất để cung cấp chúng cho bệnh nhân.

Những chiến lược mới nào để ngăn ngừa di căn đang được khám phá?

Tôi nghĩ rằng chúng ta có thể tìm hiểu về các chiến lược tiềm năng để ngăn ngừa di căn bằng cách nghiên cứu những bệnh nhân bị ung thư cục bộ được điều trị bằng liệu pháp bổ trợ hoặc tân dược và những người không mắc bệnh di căn. Có phải những bệnh nhân này không có tế bào ung thư phổ biến? Hay họ đã phổ biến các tế bào ung thư không phát triển? Nếu điều sau là đúng, thì có phải một số khía cạnh độc đáo của sinh học bệnh nhân, chẳng hạn như hệ thống miễn dịch của họ, ngăn chặn sự phát triển của khối u di căn?

Một chiến lược khác để ngăn ngừa di căn là ngăn chặn sự phát triển của các hốc tiền di căn hoặc nhắm mục tiêu vào các tế bào và phân tử giúp các tế bào khối u lan tỏa tồn tại và phát triển.

Hốc tiền di căn là gì và nó liên quan như thế nào đến ung thư di căn?

Các khối u nguyên phát tiết ra các tín hiệu truyền qua dòng máu và có ảnh hưởng đến các tế bào và phân tử khỏe mạnh ở các vị trí xa trong cơ thể. Những tín hiệu này thúc đẩy các tế bào và phân tử ở vị trí xa tạo ra một môi trường hỗ trợ sự phát triển và sống sót của tế bào ung thư khi các tế bào ung thư đến đó. Khu vực này, được gọi là hốc tiền di căn, rất quan trọng để xác định số phận của các tế bào ung thư lan tỏa.

Nó gần giống như các tế bào ung thư gọi trước để đặt phòng khách sạn trước khi chúng đến địa điểm mới.

Khi tôi lần đầu tiên trình bày bằng chứng về hốc tiền di căn vào năm 2005, nhiều nhà nghiên cứu đã không tin vào điều đó. Nhưng kể từ đó đã có một sự thay đổi và bây giờ nó được chấp nhận rất tốt. Thực sự có cả một lĩnh vực nghiên cứu dành riêng cho việc nghiên cứu nó, và tôi đã tổ chức một hội nghị chuyên đề kéo dài một ngày vào tháng 3 chỉ tập trung vào lĩnh vực di căn.

Có xu hướng chính nào trong nghiên cứu ung thư di căn xuất hiện tại hội nghị chuyên đề không?

Bất chấp những thách thức to lớn trong việc nghiên cứu và điều trị ung thư di căn, mức độ nhiệt tình tại cuộc họp là rất lớn. Thật bất ngờ và cũng thật thú vị.

Một xu hướng được đưa ra tại cuộc họp là mức độ phức tạp của các tương tác giữa các tế bào khối u di căn và các thành phần của môi trường vi mô khối u. Có rất nhiều sự quan tâm đến nhiễu xuyên âm giữa các tế bào và các thành phần khác trong môi trường vi mô khối u. Bằng cách nghiên cứu nhiễu xuyên âm này, chúng ta có thể nghe lén giao tiếp của chúng, điều này rất quan trọng để hiểu hành vi của khối u và suy nghĩ về cách chúng ta có thể ngăn ngừa hoặc điều trị ung thư di căn.

Cũng có rất nhiều sự nhiệt tình về việc tập hợp các nhà khoa học có chuyên môn trong các lĩnh vực nghiên cứu ung thư khác nhau. Rõ ràng là, với bệnh ung thư, tất cả các loại tế bào và phân tử khác nhau liên lạc thường xuyên và có mối quan hệ phức tạp với nhau.

Vì vậy, có một sự gia tăng quan tâm đến việc nghiên cứu ung thư trong bối cảnh, nghĩa là liên quan đến tất cả các tế bào, yếu tố và hệ thống khác trong cơ thể. Nó làm cho công việc nghiên cứu của chúng tôi trở nên phức tạp hơn, nhưng tôi nghĩ cuối cùng nó sẽ dẫn đến những liệu pháp hiệu quả hơn. Rõ ràng là cách tiếp cận bằng đòn chí mạng trong đó bạn chỉ hạ gục một thứ sẽ không hiệu quả, bởi vì thứ khác sẽ xuất hiện.

Một xu hướng chung khác trong nghiên cứu ung thư di căn gần đây đã xuất hiện là khả năng tế bào ung thư thay đổi kiểu hình của chúng, giống như sự thay đổi nhận dạng. Chúng tôi gọi đây là tính dẻo của tế bào và các tế bào ung thư có tính dẻo đáng chú ý. Chẳng hạn, chúng tận dụng các cơ chế mà các tế bào khỏe mạnh sử dụng để phát triển hoặc chữa lành vết thương và sử dụng chúng để thích nghi với môi trường của chúng. Khả năng này là cần thiết để khối u phát triển và lan rộng thành công.

Chúng tôi cũng biết rằng các tế bào trong môi trường vi mô khối u và trong hốc tiền di căn cũng có tính dẻo, và trong một số trường hợp, tính dẻo của chúng hỗ trợ sự phát triển của ung thư.

Gần đây bạn đã tiến hành một nghiên cứu về hành vi của tế bào trong hốc tiền di căn. phát hiện của bạn là gì?

Chúng tôi phát hiện ra rằng một gen có tên là Klf4 gây ra sự chuyển đổi kiểu hình trong các tế bào quanh mạch máu ở chuột, thúc đẩy sự di căn của khối u ác tính, ung thư vú và khối u rhabdomyosarcoma ở trẻ em.

Các tế bào quanh mạch máu là một quần thể nhỏ các tế bào nằm giữa thành mạch máu và các mô xung quanh. Chúng rất quan trọng để cảm nhận áp lực hoặc tổn thương xung quanh các mạch máu và đưa ra hướng dẫn cho các tế bào khác để giúp sửa chữa vết thương. Bởi vì các khối u gửi tín hiệu đến hốc tiền di căn thông qua các mạch máu, chúng tôi lập luận rằng những tín hiệu này có thể đi qua các tế bào quanh mạch máu và muốn biết liệu các tế bào này có vai trò thiết lập hốc tiền di căn hay không.

Chúng tôi phát hiện ra rằng, ở chuột, khối u ác tính và khối u cơ vân gửi tín hiệu thúc đẩy các tế bào quanh mạch máu trong phổi tạo ra các hốc tiền di căn. Cụ thể, những tín hiệu này thúc đẩy các tế bào quanh mạch máu trải qua quá trình chuyển đổi kiểu hình sao cho chúng phát triển nhanh hơn, trở nên di động hơn và tạo ra các protein giúp các tế bào khối u ổn định và phát triển.

Công tắc kiểu hình này phụ thuộc vào Klf4 , một yếu tố phiên mã quan trọng đối với tính dẻo của tế bào quanh mạch máu và chúng tôi đã chỉ ra rằng việc loại bỏ Klf4 trong các tế bào quanh mạch máu của chuột làm giảm đáng kể sự di căn của ung thư biểu mô tuyến vú, khối u ác tính và khối u cơ vân ở trẻ em.

Những gì chúng tôi muốn điều tra bây giờ là liệu các tế bào quanh mạch máu ở những người bị ung thư di căn có trải qua những thay đổi tương tự hay không và để xác định các dấu ấn sinh học cho các tế bào quanh mạch máu đã thay đổi kiểu hình này. Chúng tôi cũng đang điều tra xem liệu protein Klf4 trong các tế bào quanh mạch máu có thể bị chặn bằng thuốc hay không cũng như các phương pháp khác để nhắm mục tiêu hoặc điều chỉnh độ dẻo của tế bào quanh mạch máu.