Sau nhiều thập kỷ cố gắng, vào năm 2013, các nhà khoa học đã phát triển một loại thuốc đột phá nhắm vào một trong những loại protein khó tấn công nhất liên quan đến ung thư, được gọi là KRAS. Giờ đây, kết quả về chất ức chế KRAS đầu tiên được đưa vào thử nghiệm lâm sàng đã được công bố và cho đến nay, có vẻ đầy hứa hẹn.

Thuốc thử nghiệm, AMG 510, đặc biệt nhắm vào một dạng KRAS đột biến có tên là G12C. Khoảng một phần ba số ca ung thư là do các đột biến có hại trong họ gen RAS gây ra. Đột biến KRAS G12C được tìm thấy ở khoảng 13% người bị ung thư phổi, 3% người mắc ung thư đại trực tràng và 1% đến 3% người mắc các khối u rắn khác.

Điều đó có nghĩa là hàng chục nghìn người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư mỗi năm, Greg Durm, MD, thuộc Đại học Y Indiana, cho biết.

Trong các mô hình ung thư ở chuột ở người, phương pháp điều trị này đã làm thu nhỏ hoàn toàn các khối u và trong một số trường hợp, dẫn đến việc chữa trị lâu dài. Và, dựa trên dữ liệu sơ bộ từ một số ít bệnh nhân, AMG 510 có vẻ an toàn và có hoạt tính chống lại các loại khối u khác nhau có đột biến KRAS G12C.

Các protein KRAS đột biến đã từng được coi là “không thể tiêu diệt được” vì các phương pháp ngăn chặn enzyme thông thường sẽ không hiệu quả đối với KRAS. Quan điểm đó gần đây đã bắt đầu thay đổi khi những tiến bộ trong công nghệ và kỹ thuật khám phá thuốc tiết lộ một cách mới để nhắm mục tiêu protein.

Kết quả ban đầu từ thử nghiệm lâm sàng, được công bố vào ngày 30 tháng 10 trên tạp chí Nature , là “cực kỳ thú vị,” Tiến sĩ Durm nói. KRAS là “thứ mà chúng tôi đã làm việc để nhắm mục tiêu trong nhiều thập kỷ và cuối cùng chúng tôi đã có thứ gì đó không chỉ có thể chấp nhận được mà còn hiệu quả,” ông nói thêm.

Gerald Falchook, MD, thuộc Viện nghiên cứu Sarah Cannon, cho biết tỷ lệ bệnh nhân bị ung thư giảm hoặc biến mất sau khi điều trị bằng AMG 510 là “rất cao đối với một loại thuốc mới và đó là lý do tại sao mọi người rất hào hứng với nó”. ở Denver, Colorado.

Cách tiếp cận trực tiếp để đánh thuốc KRAS

Trước đây, cách tiếp cận chính là tấn công gián tiếp KRAS bằng cách chặn các protein mà nó tương tác hoặc bằng cách ngăn không cho nó đến nơi cần đến trong tế bào. Tuy nhiên, những cách tiếp cận gián tiếp này không thành công lắm.

Mặt khác, AMG 510 và các loại thuốc mới khác nhắm trực tiếp vào protein đột biến.
Trong các tế bào khỏe mạnh, KRAS hoạt động giống như một công tắc phân tử, xoay vòng giữa trạng thái “bật” và “tắt” để kiểm soát sự phát triển và sống sót của tế bào. Người đột biến G12C dành nhiều thời gian hơn bình thường ở trạng thái “bật”, thúc đẩy sự phát triển của tế bào. AMG 510 và các chất ức chế KRAS mới khác khóa vĩnh viễn KRAS G12C ở trạng thái “tắt”.

Kevan Shokat, Ph.D., thuộc Đại học California, San Francisco, giải thích rằng phương pháp nhắm mục tiêu trực tiếp này có thể thực hiện được nhờ một kỹ thuật mới để khám phá các loại thuốc (được gọi là “kết nối”) và hiểu rõ hơn về cấu trúc của KRAS G12C. Ông đã dẫn đầu nghiên cứu đầu tiên cho thấy KRAS G12C có thể được đánh thuốc trực tiếp nhưng không tham gia vào nghiên cứu AMG 510.

Cách tiếp cận nhắm mục tiêu trực tiếp này “bắt đầu là một cách thông minh để tấn công loại protein khó tiêu hóa này, nhưng giờ đây mọi người nhận ra rằng không chỉ có vậy. Tiến sĩ Shokat, người cũng là người sáng lập và là cổ đông của Araxes Pharma LLC, một công ty phát triển thuốc ức chế KRAS, cho biết nó thực sự có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân, điều mà tôi rất vui mừng.

Tiến sĩ Shokat giải thích vì những loại thuốc mới này hoạt động bằng cách tương tác với phần bị đột biến của KRAS nên chúng chỉ ảnh hưởng đến các tế bào ung thư chứ không ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh.

Kết quả đầy hứa hẹn trong nghiên cứu về chuột

Đối với nghiên cứu mới, các nhà khoa học tại Amgen, Inc., đã bắt đầu bằng cách tìm cách cải thiện một loại thuốc cũ ngăn chặn KRAS G12C. Họ đã thiết kế ra loại thuốc AMG 510, mạnh gấp 10 lần loại thuốc ban đầu.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng AMG 510 đã tiêu diệt một số loại tế bào ung thư khác nhau chứa đột biến KRAS G12C, nhưng không giết chết các tế bào thiếu đột biến.

Ở những con chuột được cấy tế bào ung thư đại trực tràng đột biến KRAS G12C ở người, việc điều trị bằng AMG 510 khiến các khối u gần như biến mất. Một liều thuốc cao hơn đã giúp 80% số chuột có hệ thống miễn dịch nguyên vẹn được chữa khỏi trong thời gian dài.

AMG 510 cũng hoạt động tốt khi kết hợp với các loại thuốc khác. Một số sự kết hợp — bao gồm cả thuốc hóa trị và liệu pháp nhắm mục tiêu — có tác dụng hiệp đồng, nghĩa là thuốc có tác dụng nâng cao hơn là chỉ bổ sung.

AMG 510 cũng cho thấy sức mạnh tổng hợp với một loại thuốc trị liệu miễn dịch ngăn chặn PD-1, một loại protein được tìm thấy trên các tế bào miễn dịch. Loại thuốc này là một phần của nhóm liệu pháp được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, được chấp thuận để điều trị một danh sách dài các loại ung thư.

Các nhà nghiên cứu nhận thấy những con chuột có khối u ruột kết đột biến KRAS G12C hiếm khi được chữa khỏi bằng AMG 510 liều thấp hoặc chỉ riêng chất ức chế trạm kiểm soát, nhưng sự kết hợp này đã dẫn đến việc chữa khỏi bệnh lâu dài ở 90% số chuột được điều trị.

Hơn nữa, phương pháp điều trị kết hợp dường như mang lại sự bảo vệ lâu dài chống lại sự tái phát của ung thư. Ở những con chuột được chữa khỏi nhờ sự kết hợp này, hệ thống miễn dịch của chúng đã ngăn chặn các tế bào ung thư đột biến KRAS G12C mới được cấy ghép phát triển. Sự phát triển của các tế bào ung thư mới được cấy chứa một đột biến KRAS khác được gọi là G12D cũng bị ngăn chặn.

Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên của AMG 510

Được khuyến khích bởi kết quả của các nghiên cứu trên chuột, các nhà nghiên cứu đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng đầu tiên đối với AMG 510 ở những người mắc bệnh ung thư tiến triển có đột biến KRAS G12C. Thử nghiệm được tài trợ bởi Amgen, Inc., nhà sản xuất AMG 510.

Các phát hiện từ bốn bệnh nhân đầu tiên được điều trị bằng AMG 510, được báo cáo trên tạp chí Nature , cho thấy phương pháp điều trị đã làm co lại một phần khối u (đáp ứng một phần) ở hai người tham gia và ngăn chặn sự phát triển thêm của khối u (bệnh ổn định) ở những người khác. Cả bốn người tham gia đều mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC).

Dữ liệu từ một nhóm lớn bệnh nhân mắc NSCLC đã được trình bày tại Hội nghị Thế giới về Ung thư Phổi 2019 vào tháng 9. Trong số 13 bệnh nhân được các nhà nghiên cứu xác định là liều tối ưu của AMG 510, 7 bệnh nhân có phản ứng một phần và 6 bệnh nhân ổn định.

Dữ liệu bổ sung từ thử nghiệm đã được trình bày vào cuối tháng 9 tại Đại hội năm 2019 của Hiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu. Trong số 19 người bị ung thư đại trực tràng được điều trị bằng AMG 510, có 14 người bệnh ổn định và 5 người ung thư tiến triển.

Tiến sĩ Falchook chỉ ra rằng vẫn chưa rõ bệnh nhân thường đáp ứng với phương pháp điều trị trong bao lâu. Ông nói: “Hầu hết các bệnh nhân đã đáp ứng vẫn đang được điều trị… vì vậy chúng tôi vẫn chưa biết thời gian đáp ứng trung bình là bao nhiêu.

Mặc dù bất kỳ người nào có khối u đột biến KRAS G12C đều có thể đăng ký tham gia thử nghiệm AMG 510, đột biến này phổ biến nhất ở NSCLC và ung thư đại trực tràng. Tiến sĩ Falchook lưu ý, các xét nghiệm di truyền khối u tiêu chuẩn có thể phát hiện đột biến KRAS G12C, đồng thời chỉ ra rằng việc sử dụng các xét nghiệm này được coi là tiêu chuẩn chăm sóc cho những người mắc bệnh ung thư giai đoạn cuối.

Trong số bệnh nhân được điều trị cho đến nay, khoảng một nửa gặp phải tác dụng phụ liên quan đến điều trị và dưới 10% bệnh nhân báo cáo tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm thiếu máu và tiêu chảy. Cho đến nay, không có tác dụng phụ nào cần giảm liều được báo cáo.

Tiến sĩ Falchook lưu ý, ngay cả khi dùng liều cao hơn, “chúng tôi thấy độc tính rất nhỏ”.

Định hướng tương lai cho các chất ức chế KRAS trực tiếp

Tiến sĩ Durm cảnh báo, mặc dù đã có rất nhiều sự phấn khích về loại thuốc mới, nhưng số lượng bệnh nhân được điều trị bằng loại thuốc này tương đối ít.

Tiến sĩ Durm cho biết một nhánh khác của thử nghiệm đang diễn ra là thử nghiệm AMG 510 kết hợp với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và các thử nghiệm AMG 510 kết hợp với các loại thuốc khác đang được lên kế hoạch.

Ông nói thêm: “Thực tế là loại thuốc này được dung nạp rất tốt và đã cho thấy sức mạnh tổng hợp với các loại thuốc khác trong các mô hình tiền lâm sàng, đây là một loại thuốc lý tưởng để thử kết hợp với các liệu pháp khác.

Hai loại thuốc khác nhắm trực tiếp vào KRAS G12C theo cách tương tự như AMG 510 đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra. Một thử nghiệm lâm sàng nhỏ về ARS-3248 (do Tiến sĩ Shokat giúp phát triển) đang tuyển dụng bệnh nhân. Và kết quả từ hai bệnh nhân đầu tiên được điều trị bằng loại thuốc khác, MRTX849, đã được báo cáo gần đây.

Tiến sĩ Shokat cho biết các nhà khoa học đang thử một phương pháp nhắm mục tiêu trực tiếp tương tự đối với một loại protein KRAS đột biến khác, được gọi là G13C. Nhưng đột biến đó ít phổ biến hơn dạng G12C, ông lưu ý.