Chỉ một tháng sau khi phê duyệt liệu pháp điều trị ung thư đầu tiên sử dụng các tế bào miễn dịch biến đổi gen được thu thập từ bệnh nhân, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) hiện đã phê duyệt liệu pháp thứ hai như vậy.

Sự chấp thuận, được công bố vào ngày 18 tháng 10, bao gồm việc sử dụng axicabtagene ciloleucel (Yescarta™) cho những bệnh nhân mắc u lympho tế bào B lớn mà bệnh ung thư đã tiến triển sau khi nhận được ít nhất hai chế độ điều trị trước đó. U lympho tế bào B lớn bao gồm u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL), loại phổ biến nhất; u lympho tế bào B lớn trung thất nguyên phát; u lympho tế bào B cao cấp; và u lympho nang biến đổi.

Axicabtagene, một dạng liệu pháp miễn dịch được gọi là liệu pháp tế bào T CAR, ban đầu được phát triển tại NCI bởi Steven Rosenberg, MD, Ph.D., thuộc Chi nhánh Phẫu thuật tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư (CCR) của NCI và các đồng nghiệp của ông. Sau đó, nó đã được cấp phép cho một công ty tư nhân, Kite Pharma, để tiếp tục phát triển và thương mại hóa.

Việc loại bỏ liệu pháp tế bào T CAR đầu tiên—tisagenlecleucel (Kymriah™)—đối với một số trẻ em và người lớn mắc bệnh bạch cầu tiến triển, được ca ngợi là một sự kiện bước ngoặt cho cả việc chăm sóc bệnh nhân và nghiên cứu ung thư.

Phản ứng mạnh mẽ của bệnh nhân đối với axicabtagene trong các thử nghiệm lâm sàng, kết hợp với sự chấp thuận mới của FDA, đã nâng cao hơn nữa sự lạc quan đối với liệu pháp tế bào T CAR.

Michael Bishop, MD, người chỉ đạo Chương trình cấy ghép tế bào gốc tạo máu tại UChicago Medicine, cho biết: “Về mặt chăm sóc bệnh ung thư, đây là một cuộc cách mạng. “Điều này sẽ thay đổi cách chúng ta điều trị các khối u ác tính về huyết học.”

James Kochenderfer, MD của CCR, một nhà điều tra chính về các thử nghiệm NCI ban đầu cho biết, việc chuyển đổi nhanh chóng từ sự phát triển ban đầu của liệu pháp tại NCI sang sự chấp thuận của FDA “là một thành tựu quan trọng”. “Đây là một ví dụ tuyệt vời về cách các mối quan hệ đối tác của NIH với ngành có thể hoạt động.”

Nhiều thập kỷ nghiên cứu dẫn đến phê duyệt liệu pháp tế bào CAR

Loại liệu pháp miễn dịch được sử dụng rộng rãi nhất là một nhóm thuốc được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, đã được FDA chấp thuận để điều trị nhiều loại ung thư rắn và ung thư máu.

Tuy nhiên, các tế bào CAR T không giống như các chất ức chế trạm kiểm soát—hoặc bất kỳ liệu pháp điều trị ung thư nào khác đã được phê duyệt.

Được đưa ra dưới dạng điều trị một lần, liệu pháp này sử dụng các tế bào hệ thống miễn dịch của chính bệnh nhân. Sau khi lấy máu từ bệnh nhân, các tế bào T—tế bào tiêu diệt chính của hệ thống miễn dịch—được tách ra và thiết kế để biểu hiện một loại thụ thể đặc biệt, thụ thể kháng nguyên khảm hoặc CAR. Cuối cùng, các tế bào T đã được thiết kế sẽ được phát triển thành số lượng lớn trong phòng thí nghiệm và sau đó được truyền vào bệnh nhân.

Được dẫn dắt bởi Tiến sĩ Rosenberg, các nhà nghiên cứu tại NCI đã nghiên cứu về các tế bào miễn dịch biến đổi gen như một phương pháp điều trị ung thư tiềm năng trong gần ba thập kỷ. Nhiều thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trên người thử nghiệm tế bào CAR T và các phương pháp điều trị liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào tương tự—thường được gọi là chuyển giao tế bào nuôi dưỡng—đã được thực hiện tại NCI.

Hình thức ban đầu của axicabtagene được phát triển tại NCI vào giữa đến cuối những năm 2000. Axicabtagene, tương tự như tisagenlecleucel, nhắm vào protein CD19, loại protein này thường được biểu hiện quá mức trên các tế bào B ung thư. Các thành phần của thụ thể được thiết kế trên tế bào T giúp thúc đẩy khả năng tiêu diệt tế bào ung thư của tế bào miễn dịch và phát triển hơn nữa trong cơ thể.

Sau khi các CAR nhắm mục tiêu CD19 hứa hẹn trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu được thực hiện tại NCI, viện đã cấp phép điều trị cho Kite Pharmaceuticals như một phần của thỏa thuận nghiên cứu rộng hơn với công ty để thúc đẩy sự phát triển của các liệu pháp miễn dịch tế bào.

Kite, công ty đã tài trợ cho các thử nghiệm lâm sàng tạo cơ sở cho sự chấp thuận của axicabtagene, gần đây đã được mua bởi Gilead Science, Inc.

Phản hồi hoàn chỉnh bền vững với Axicabtagene

Hơn 100 bệnh nhân mắc u lympho tế bào B lớn đã được ghi danh vào thử nghiệm dẫn đến sự chấp thuận, được gọi là ZUMA-1. Tất cả các bệnh nhân trong thử nghiệm đều mắc bệnh tiến triển sau khi họ đã được điều trị ít nhất hai lần trước đó. Khoảng 20% bệnh nhân đã trải qua cấy ghép tế bào gốc.

Khoảng một nửa số bệnh nhân có phản ứng hoàn toàn với phương pháp điều trị, tức là bệnh ung thư của họ đã biến mất hoàn toàn. Và gần 30% bệnh nhân có phản ứng một phần, giảm một số mức độ bệnh của họ.

Đối với những bệnh nhân ban đầu có phản ứng hoàn toàn, hiệu quả dường như kéo dài, với dữ liệu gần đây nhất cho thấy hầu hết tiếp tục không có bằng chứng về bệnh ung thư của họ trong ít nhất 6 tháng. Tuy nhiên, đối với nhiều bệnh nhân có phản ứng một phần, hiệu quả của việc điều trị có xu hướng giảm dần sau 6 tháng.

Tiến sĩ Kochenderfer cho biết: Các phản ứng mạnh mẽ của bệnh nhân trong thử nghiệm, cùng với những phản ứng từ các thử nghiệm nhỏ hơn được thực hiện tại NCI, cho thấy rằng, với liệu pháp tế bào T CAR, “các phản ứng hoàn toàn bền vững là hoàn toàn có thể xảy ra đối với bệnh ung thư hạch”.

Theo Gilead, dữ liệu dài hạn từ cuộc thử nghiệm sẽ được trình bày vào tháng 12 tại một hội nghị nghiên cứu.

Các tác dụng phụ phổ biến nhất ở bệnh nhân trong thử nghiệm là lượng bạch cầu thấp được gọi là bạch cầu trung tính (giảm bạch cầu trung tính) và hồng cầu (thiếu máu). Tuy nhiên, với liệu pháp tế bào T CAR, các tác dụng phụ đáng lo ngại nhất là hội chứng giải phóng cytokine (CRS)—nếu không được kiểm soát nhanh chóng, có thể gây tử vong—và các vấn đề về thần kinh, chẳng hạn như mất trí nhớ, co giật và nhầm lẫn.

Gần 30% bệnh nhân trải qua biến cố thần kinh nghiêm trọng và 13% mắc CRS nguy hiểm tiềm tàng. Có ba trường hợp tử vong liên quan đến điều trị trong số các bệnh nhân trong thử nghiệm.

Axicabtagene có một “hộp đen” cảnh báo về nguy cơ mắc bệnh CRS và các ảnh hưởng thần kinh. FDA đang yêu cầu nhân viên tại các bệnh viện muốn có thể cung cấp axicabtagene phải trải qua khóa đào tạo và chứng nhận đặc biệt.

Julie Vose, MD, trưởng khoa Huyết học/Ung thư tại Nebraska Medicine cho biết: “Có khả năng gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, việc có một nhóm chuyên gia biết cách nhận biết, điều trị và cố gắng dự đoán những độc tính này là điều cần thiết để thực hiện liệu pháp này.

Ban đầu, Nhóm bệnh nhân nhỏ đủ điều kiện nhận Axicabtagene

Ban đầu, theo Kite và Gilead, ước tính chỉ có khoảng 7.500 bệnh nhân mắc DLBCL đủ điều kiện điều trị mỗi năm.

Trước thực tế đó, một số chuyên gia về ung thư hạch đã lưu ý thận trọng về việc cường điệu hóa ý nghĩa của sự chấp thuận này đối với bệnh nhân ngay bây giờ.

“Tôi hy vọng các bác sĩ sẽ dành nhiều thời gian hơn để giải thích cho bệnh nhân #lymphoma tại sao họ không phải là ứng cử viên CAR-T hơn là quản lý một số rất ít,” John Leonard, MD, của Weill Cornell Medicine và Bệnh viện New York-Presbyterian ở New York, đã viết trên Twitter.

Tuy nhiên, Tiến sĩ Vose hy vọng rằng cuối cùng liệu pháp này sẽ trở thành một lựa chọn điều trị được áp dụng rộng rãi hơn.

Cô ấy nói: “Mặc dù chỉ có một số ít bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí hiện tại [đối với axicabtagene], nhưng sẽ sớm có thêm các thử nghiệm lâm sàng bổ sung có khả năng mở rộng số lượng bệnh nhân đủ điều kiện cho liệu pháp này.”

Sau khi tisagenlecleucel được phê duyệt, các nhóm bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng đã lo ngại về chi phí của nó, do nhà sản xuất Novartis ấn định ở mức 475.000 USD. Tuy nhiên, khi làm việc với Trung tâm Dịch vụ Medicare và Medicaid, công ty đã thiết lập một mô hình hoàn trả dựa trên hiệu suất: Bệnh nhân sẽ chỉ thanh toán cho việc điều trị nếu họ nhận được phản hồi trong vòng một tháng kể từ khi nhận được.

Gilead đã thông báo rằng chi phí của axicabtagene sẽ là 373.000 USD. Tuy nhiên, công ty sẽ không triển khai mô hình thanh toán dựa trên hiệu suất giống như Novartis.

Bác sĩ Vose cho biết chi phí điều trị phải được cân nhắc cẩn thận và “chỉ những bệnh nhân phù hợp nhất mới được sử dụng liệu pháp rất cẩn thận”.

Không chỉ là một phương pháp điều trị thích hợp cho ung thư hạch

Tiến sĩ Kochenderfer cho biết các cải tiến tiếp tục được thực hiện đối với các liệu pháp tế bào T CAR, cụ thể là cải thiện mức độ hoạt động của chúng và làm cho chúng an toàn hơn.

Ông lưu ý rằng trong nhóm nhỏ bệnh nhân đầu tiên mắc ung thư hạch bạch huyết tiến triển được điều trị như một phần của thử nghiệm NCI về tế bào T CD19 CAR mới, kết quả ban đầu cho thấy phương pháp điều trị thực sự có thể có ít nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng hơn. Tuy nhiên, ông nhấn mạnh rằng vẫn còn nhiều công việc và nhiều bệnh nhân cần được điều trị trước khi có thể nói bất cứ điều gì cụ thể về sự an toàn của liệu pháp này.

Tiến sĩ Kochenderfer cho biết, dựa trên các bằng chứng sẵn có, cũng có cơ sở vững chắc để kiểm tra các tế bào CAR T sớm hơn trong quá trình điều trị bệnh của bệnh nhân ung thư hạch.

Ông nói thêm rằng liệu pháp tế bào CAR “không chỉ là một đốm sáng trên radar”. “Nó sẽ là một phần quan trọng của liệu pháp ung thư hạch trong một thời gian dài.”