Khoảng 50 nhà nghiên cứu đã gặp nhau vào mùa thu này để trao đổi ý kiến về cách sử dụng các mô hình chuột để phát triển và cải thiện các phương pháp điều trị mới khai thác hệ thống miễn dịch chống lại ung thư.

Cuộc họp, được tổ chức tại khuôn viên Shady Grove của NCI vào ngày 18-19 tháng 9, nêu bật những thách thức và cơ hội liên quan đến việc sử dụng các mô hình ung thư để tiến hành nghiên cứu về liệu pháp miễn dịch.

Khi nhiều bệnh nhân ung thư được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch, một số hạn chế của các phương pháp điều trị này đã trở nên rõ ràng. Ví dụ, chỉ một số bệnh nhân phản ứng với chúng và các phương pháp điều trị có thể có tác dụng phụ nghiêm trọng tiềm ẩn do kích thích phản ứng miễn dịch.

Dinah Singer, Ph.D., giám đốc bộ phận của NCI cho biết: “Mục tiêu của chúng tôi là đánh giá tình trạng của khoa học về liệu pháp miễn dịch và thảo luận về những câu hỏi chúng tôi có thể đặt ra bằng cách sử dụng các mô hình chuột hiện có và những mô hình mới nào cần thiết để đặt ra các câu hỏi khác. của Sinh học Ung thư (DCB).

DCB đã đồng tài trợ cho cuộc họp với Trung tâm Ung thư Phòng thí nghiệm Jackson và Viện Dị ứng và Bệnh Truyền nhiễm Quốc gia (NIAID), một thành phần khác của NIH. Những người tham gia bao gồm các chuyên gia từ các lĩnh vực như sinh học ung thư, miễn dịch học, nghiên cứu lâm sàng và tin sinh học.

Cheryl Marks, Ph.D., của DCB cho biết: “Chúng tôi đang cố gắng nhờ các nhà nghiên cứu giúp chúng tôi hiểu lĩnh vực cải tiến mô hình nào là quan trọng để NCI tài trợ. “Chúng tôi không mong đợi giải quyết mọi vấn đề tại hội thảo, nhưng chúng tôi đã tiết lộ một số lĩnh vực mà chúng tôi có thể nghiên cứu sâu hơn về khoa học mô hình hóa.”

Ví dụ, những người tham gia đồng ý rằng các mô hình chuột bổ sung có thể sẽ cần thiết để nghiên cứu sự tương tác giữa hệ thống miễn dịch và các khối u và để xác định các dấu ấn sinh học liên quan đến phản ứng miễn dịch.

Edison Liu, MD, của Phòng thí nghiệm Jackson cho biết: “Các hệ thống mô hình rất quan trọng để trả lời các loại câu hỏi này và để tiếp tục tiến bộ trong liệu pháp miễn dịch. “Mọi người trong cuộc họp đều tin điều này.”

Mô hình chuột giúp chứng minh tiềm năng của liệu pháp miễn dịch

Mô hình chuột là công cụ trong việc phát triển một số loại liệu pháp miễn dịch, một số người thuyết trình đã lưu ý khi bắt đầu cuộc họp.

Một nghiên cứu mang tính bước ngoặt năm 1996 đã sử dụng các mô hình chuột để chỉ ra rằng việc nhắm mục tiêu một số protein điểm kiểm tra trên các tế bào miễn dịch có thể giải phóng “bộ hãm” trên hệ thống miễn dịch, tăng cường khả năng tấn công khối u của các tế bào miễn dịch.

Nghiên cứu đó, do Tiến sĩ James Allison, lúc đó đang làm việc tại Đại học California, Berkeley, dẫn đầu, đã đặt nền móng cho sự phát triển của một loại thuốc mới được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Những loại thuốc này đã mang lại lợi ích cho ngày càng nhiều bệnh nhân mắc bệnh ung thư, bao gồm cả những người đã hết phương pháp điều trị.

Và Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) gần đây đã phê duyệt hai phương pháp điều trị được gọi là liệu pháp tế bào T CAR, sử dụng các tế bào miễn dịch biến đổi gen được thu thập từ bệnh nhân để tấn công bệnh ung thư của họ. Các mô hình chuột cũng đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của phương pháp này.

Các mô hình ung thư, bao gồm cả chuột biến đổi gen và các hệ thống tế bào như organoids, cho phép các nhà nghiên cứu nghiên cứu các tương tác năng động giữa các khối u và hệ thống miễn dịch theo những cách không thể thực hiện được trong các nghiên cứu lâm sàng.

Ronald Germain, MD, Ph.D., trưởng Phòng thí nghiệm Sinh học Hệ thống tại NIAID, lưu ý rằng chỉ có rất nhiều thí nghiệm mà các nhà nghiên cứu có thể thực hiện ở người do chi phí, các câu hỏi về đạo đức và thời gian liên quan.

Tiến sĩ Germain nói: “Mặc dù có một cuộc tranh luận về mức độ liên quan của các mô hình chuột đối với các khối u ở người, nhưng các mô hình này rõ ràng là có giá trị nếu được sử dụng một cách thận trọng. “Điều quan trọng là phải hiểu những hạn chế của một mô hình và xem xét chúng khi giải thích kết quả thí nghiệm.”

Hiểu rõ hơn về sinh học

Một sự đồng thuận giữa các nhà nghiên cứu đã xuất hiện sớm trong cuộc họp: Để tiếp tục tiến bộ trong liệu pháp miễn dịch, cần hiểu rõ hơn về sinh học của các tế bào miễn dịch và các thành phần khác của hệ thống miễn dịch.

Tiến sĩ Liu lưu ý, một trong những thách thức đối với lĩnh vực này đến từ việc cố gắng mô hình hóa sự tương tác của hai hệ thống sinh học riêng biệt — hệ thống miễn dịch và khối u trong môi trường của nó.

“Khuôn khổ ở đây là sự phức tạp [sinh học] và chúng tôi phải có khả năng mô hình hóa nó,” anh ấy tiếp tục. “Chúng tôi đang nói về việc phát triển các hệ thống tiền lâm sàng cho phép chúng tôi giải quyết một số câu hỏi nhất định khi chúng tôi chuyển sang thử nghiệm trên người.”

Trước đây, các mô hình chuột có xu hướng được các nhà nghiên cứu gọi là đơn sắc. Ví dụ, một con chuột có thể mang một đột biến gen ảnh hưởng chủ yếu đến một loại mô. Nhưng cách tiếp cận này có thể không đủ để mô hình hóa sự phức tạp liên quan đến phản ứng miễn dịch và sự đa dạng của các yếu tố di truyền và các yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến những phản ứng đó.

Tiến sĩ Liu cho biết: “Chúng tôi cần tạo ra các mô hình đại diện cho sự kết hợp của gen gây ung thư và gen liên quan đến việc tạo ra phản ứng miễn dịch chống lại ung thư.

Các tác dụng phụ nghiêm trọng có thể xảy ra với liệu pháp miễn dịch cũng đã được thảo luận tại cuộc họp. Những người tham gia cho biết việc có thể dự đoán tác dụng phụ nào có thể xảy ra ở bệnh nhân là rất quan trọng.

Các nghiên cứu về độc tính thường sử dụng một loại mô hình chuột duy nhất, nhưng sử dụng nhiều chủng hoặc nhóm chuột có thể mang lại nhiều thông tin hơn, những người tham gia lưu ý. Tương tự như vậy, các dấu ấn sinh học là cần thiết để giúp xác định những bệnh nhân có nguy cơ mắc các tác dụng phụ nhất định cũng như xác định những bệnh nhân có khả năng đáp ứng với một phương pháp điều trị nhất định.

Tầm quan trọng của các mô hình đặc trưng tốt

Ví dụ, để đạt được tiến bộ về dấu ấn sinh học, các nhà nghiên cứu sẽ cần kiến thức chi tiết về sinh học của các mô hình chuột mà họ đang sử dụng, một số người tham gia cho biết. Điều này bao gồm việc biết mô hình chuột được thiết kế như thế nào và các tác động sinh học tiềm ẩn của những thay đổi này.

Tiến sĩ Mariam Eljanne của DCB cho biết: “Đặc điểm của chuột là một chủ đề rất quan trọng tại cuộc họp. Một số người tham gia cũng nhấn mạnh sự cần thiết phải chuẩn hóa các quy trình nghiên cứu và thuốc thử trong các thí nghiệm với mô hình chuột.

Tiến sĩ Marks cho biết: “Nếu có một điều NCI nghe được từ các nhà nghiên cứu, thì đó là tầm quan trọng của việc có thuốc thử đáng tin cậy. “Họ đã đầu tư rất nhiều thời gian và tiền bạc vào việc phát triển các loại thuốc thử mà họ có thể tin tưởng. Nếu các nhà nghiên cứu không sử dụng thuốc thử tiêu chuẩn hoặc thuốc thử đã được kiểm chứng, thì kết quả thí nghiệm của họ có thể không lặp lại được.”

Ví dụ, nhiều chất ức chế trạm kiểm soát là một loại thuốc sinh học được gọi là kháng thể đơn dòng.

Tiến sĩ Liu cho biết: “Những kháng thể này rất phức tạp và cách các thành phần của từng kháng thể được cấu tạo dường như ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch. “Chúng tôi vẫn đang cố gắng tìm ra mối quan hệ giữa cấu trúc của các kháng thể và điều đó ảnh hưởng đến hoạt động của chúng như thế nào.”

Một vấn đề liên quan là các sản phẩm liệu pháp miễn dịch có thể khác nhau, vì những lý do không phải lúc nào cũng rõ ràng, ngay cả đối với những người sản xuất chúng. Tiến sĩ Liu cho biết khi các nhà nghiên cứu tại các tổ chức khác nhau đang đánh giá một phương pháp điều trị cụ thể, họ cần “các công cụ trị liệu đã được kiểm chứng để đảm bảo rằng mọi người đều đang thử nghiệm cùng một loại thuốc”.

Lựa Chọn Mẫu Chuột Thích Hợp Cho Thí Nghiệm

Nhiều người tham gia nhấn mạnh tầm quan trọng của việc lựa chọn mô hình thích hợp cho một thử nghiệm nhất định. Họ lưu ý rằng trước đây, một số nhà nghiên cứu đã sử dụng các mô hình để điều tra các câu hỏi mà các mô hình không được thiết kế để trả lời. Tiến sĩ Liu cũng lưu ý rằng lĩnh vực này đã phụ thuộc quá nhiều vào một số mẫu chuột nhất định.

Trong những năm gần đây, sự phát triển của các công nghệ mới Tiến sĩ Marks nói thêm rằng các mô hình chuột xenograft có nguồn gốc từ các mẫu vật của bệnh nhân là “một phản ứng đối với giá trị tịnh tiến đáng ngờ của các xenograft dòng tế bào người trước đó và được sử dụng rộng rãi ở chuột”.

Sự ra đời của các công nghệ mới, chẳng hạn như công cụ chỉnh sửa bộ gen CRISPR, đã làm tăng số lượng và sự đa dạng của các mô hình ung thư trên chuột, cho thấy rằng việc các nhà nghiên cứu lựa chọn các mô hình phù hợp nhất có thể quan trọng hơn bao giờ hết.

Tiến sĩ Germain nói: “Chúng ta cần thông minh hơn trong cách sử dụng các mô hình. “Bạn không thể chọn bất kỳ con chuột nào có khối u được cấy ghép trên kệ và mong đợi nó trả lời tất cả các câu hỏi của bạn.”

Đã có các cuộc thảo luận tại cuộc họp về hai cách lĩnh vực này có thể giúp các nhà nghiên cứu tìm và chọn các mô hình chuột thích hợp: mô tả các đặc điểm phân tử và di truyền của các mô hình và làm cho thông tin này dễ dàng truy cập trực tuyến.

Diễn đàn mô hình ung thư

Để đạt được mục tiêu này, NCI đang phát triển Diễn đàn Mô hình Ung thư, một nguồn trực tuyến để lựa chọn các mô hình nghiên cứu ung thư. Nền tảng này chứa các công cụ phân tích dữ liệu, bộ dữ liệu được chia sẻ và diễn đàn thảo luận để giúp các nhà nghiên cứu hiểu một cách toàn diện các mô hình dựa trên tế bào và động vật có vú khác nhau.

Tiến sĩ Eljanne cho biết: “Ý tưởng là khi các nhà nghiên cứu cần một con chuột [model], họ có thể lên mạng và tìm một con tương ứng với các thí nghiệm mà họ muốn thực hiện.

Trong khi chờ đợi, Tiến sĩ Eljanne nói thêm, các mô hình ung thư không ngừng trở nên tốt hơn khi các nhà nghiên cứu làm việc để cải thiện các mô hình hiện có và phát triển các mô hình mới.

Bác sĩ Liu đồng ý. Ông nói: “Chúng tôi có chuyên môn—và cũng quan trọng không kém, chúng tôi có ý chí trong cộng đồng—để mở rộng phạm vi của các mẫu chuột. “Nhưng nó sẽ cần đầu tư, và nó sẽ cần sự phối hợp.”