Hai sự chấp thuận gần đây của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã mở ra một hướng điều trị mới cho một số nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt: vai trò mở rộng của các liệu pháp nhắm mục tiêu.

Các phê duyệt dành cho thuốc olaparib (Lynparza) và rucaparib (Rubraca). Chúng bao gồm việc sử dụng thuốc ở những người đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt đã lan rộng hoặc di căn và bệnh của họ đã ngừng đáp ứng với các phương pháp điều trị bằng hormone tiêu chuẩn, thường được gọi là bệnh kháng thiến. Để nhận được một trong hai loại thuốc, nam giới cũng phải có những thay đổi di truyền cụ thể để ngăn các tế bào của họ sửa chữa những tổn thương đối với DNA của họ.

Nhiều phương pháp điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn tập trung vào các liệu pháp ngăn chặn khả năng kích thích tố thúc đẩy sự phát triển và lan rộng của ung thư. Nhưng olaparib và rucaparib, được dùng dưới dạng thuốc viên, hoạt động khác. Chúng ngăn chặn hoạt động của một loại protein được gọi là PARP, giúp các tế bào sửa chữa các loại tổn thương cụ thể đối với DNA.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng 20%–30% nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn có những thay đổi di truyền làm suy yếu cơ chế sửa chữa DNA của tế bào. Oliver Sartor, MD, giám đốc y tế của Trung tâm Ung thư Tulane và một chuyên gia về ung thư tuyến tiền liệt cho biết, hiện có hai phương pháp điều trị mới được phê duyệt cho những người đàn ông này và với tốc độ nhanh chóng như vậy, “là một tin tốt cho bệnh nhân”.

Fatima Karzai, MD, giám đốc phòng khám của Chi nhánh khối u ác tính sinh dục tại Trung tâm nghiên cứu ung thư của NCI, người có nghiên cứu tập trung vào việc phát triển các liệu pháp mới cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt, đã đồng ý. Tiến sĩ Karzai cho biết thập kỷ qua đã chứng kiến sự bùng nổ của các phương pháp điều trị mới cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt. Nhưng một vài trong số chúng là liệu pháp nhắm mục tiêu bộ gen, những phương pháp này nhằm mục đích hoạt động trên các tế bào có sự thay đổi gen cụ thể, hiện thường được sử dụng để điều trị các loại ung thư khác.

Cô ấy tiếp tục: “Trong bệnh ung thư tuyến tiền liệt, chúng tôi bắt đầu thấy được lợi ích của những liệu pháp nhắm mục tiêu này. “Tôi nghĩ nó rất thú vị.”

PARP: Mục tiêu điều trị chính cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt

Trong thập kỷ qua, olaparib và rucaparib đã trở thành phương pháp điều trị quan trọng cho phụ nữ bị ung thư buồng trứng và ung thư vú, những người thường bị biến đổi gen ảnh hưởng đến quá trình sửa chữa DNA. Trong số những thay đổi thường xuyên nhất như vậy là những thay đổi trong gen BRCA1 và BRCA2 .

Không phải ngẫu nhiên mà các nhà nghiên cứu đã xác định những người có sự thay đổi gen BRCA là ứng cử viên lý tưởng để điều trị bằng thuốc ức chế PARP.

Protein BRCA và một số protein PARP đều là thành phần không thể thiếu trong phản ứng của tế bào đối với tổn thương DNA. Nếu phản ứng đó đã bị rối loạn chức năng do đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 , thì các nhà nghiên cứu lập luận rằng việc ngăn chặn hoạt động của protein PARP có thể cản trở bất kỳ cơ hội sửa chữa nào — giống như việc đục lỗ trên lốp xe đã bị rò rỉ chậm. Nếu các tế bào ung thư không thể khắc phục tổn thương DNA, chúng sẽ chết.

Ung thư tuyến tiền liệt nổi lên như một ứng cử viên sáng giá khác cho các chất ức chế PARP sau khi các nghiên cứu cho thấy rằng những thay đổi trong BRCA1 và BRCA2 , cũng như các gen khác liên quan đến khả năng phản ứng với tổn thương DNA của tế bào, có thể xuất hiện ở khoảng một phần tư nam giới mắc bệnh. Các nghiên cứu khác đã liên kết những thay đổi di truyền này với việc tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt, cũng như bệnh tiến triển nặng hơn.

Tiến sĩ Karzai giải thích rằng những phát hiện đó đã dẫn đến một loạt thử nghiệm lâm sàng về chất ức chế PARP ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn, đặt nền móng cho sự chấp thuận mới của FDA.

Thử nghiệm CHUYÊN SÂU: Lợi ích nhất ở nam giới có thay đổi BRCA2

Sự chấp thuận của Olaparib, được công bố vào ngày 19 tháng 5, dựa trên kết quả của một thử nghiệm lâm sàng lớn có tên PROFOUND.

Thử nghiệm đã ghi danh những người đàn ông có đột biến gen sửa chữa DNA và chia họ thành hai nhóm. Nhóm A bao gồm những người đàn ông có sự thay đổi trong gen BRCA1 , BRCA2 hoặc ATM , mỗi gen đóng một vai trò quan trọng trong quá trình sửa chữa DNA. Nhóm B bao gồm những người đàn ông có sự thay đổi trong một nhóm gồm 12 gen khác có liên quan đến việc sửa chữa DNA.

Tất cả những người đàn ông trong thử nghiệm đều mắc bệnh ung thư trở nên tồi tệ hơn mặc dù đã điều trị bằng abiraterone (Zytiga) hoặc enzalutamide (Xtandi), hoạt động theo những cách khác nhau để ngăn chặn hormone trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt.

387 nam giới trong thử nghiệm được chỉ định ngẫu nhiên vào nhóm điều trị dùng olaparib hoặc nhóm đối chứng dùng abiraterone hoặc enzalutamide (do bác sĩ chuyên khoa ung thư của từng bệnh nhân lựa chọn).

Trong nhóm A, những người đàn ông được điều trị bằng olaparib sống lâu hơn gấp đôi mà không có bằng chứng về việc bệnh ung thư của họ trở nên tồi tệ hơn (được đo bằng các quy trình chẩn đoán hình ảnh tiêu chuẩn) so với những người đàn ông được điều trị bằng abiraterone hoặc enzalutamide: trung bình là 7,4 tháng so với 3,6 tháng. Nhóm điều trị trong nhóm A nhìn chung cũng sống lâu hơn, với olaparib cải thiện thời gian sống thêm hơn 4 tháng (19,1 tháng so với 14,7 tháng).

Ngoài ra, nam giới được điều trị bằng olaparib có nhiều khả năng thấy khối u của họ co lại (phản ứng của khối u) hơn so với nam giới được điều trị bằng một trong hai loại thuốc còn lại (33% so với 2%).

Theo điều tra viên chính của thử nghiệm, Maha Hussain, MD, của Northwestern Medicine, ung thư tuyến tiền liệt có xu hướng di căn đến xương, do đó, việc giảm kích thước của những khối u cụ thể đó có thể có tác động có ý nghĩa đối với bệnh nhân. Tiến sĩ Hussain cho biết khi trình bày kết quả thử nghiệm vào cuối năm ngoái tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Ung thư Y khoa Châu Âu (ESMO) vào cuối năm ngoái: “Các di căn trong xương được kiểm soát kém có thể khá đau đớn.

Sự chấp thuận của FDA bao gồm việc sử dụng thuốc ở nam giới có sự thay đổi trong bất kỳ gen sửa chữa DNA nào được phân tích trong thử nghiệm. Nhưng Tiến sĩ Sartor, người cũng là điều tra viên của thử nghiệm, lưu ý rằng những người đàn ông có sự thay đổi trong BRCA2 dường như đáp ứng tốt nhất với phương pháp điều trị, trải qua sự cải thiện lớn nhất về khả năng sống sót không tiến triển. Và những người đàn ông này chiếm khoảng 1/3 số người tham gia thử nghiệm. Mặt khác, những người đàn ông có thay đổi máy ATM không làm tốt hơn những người trong nhóm kiểm soát.

Trong nhóm B, olaparib dường như mang lại một số lợi ích ở những người đàn ông có khối u thay đổi ở một số “gen bất thường” liên quan đến sửa chữa DNA, Tiến sĩ Sartor tiếp tục, bao gồm cả RAD54L và PALB2 .

FDA cũng đồng thời phê duyệt hai xét nghiệm, BRACAnalysis CDx và FoundationOne CDx, để xác định bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến di căn có biến đổi gen phù hợp để nhận olaparib.

TRITON2 dẫn đến sự chấp thuận nhanh chóng cho Rucaparib

Sự chấp thuận của FDA đối với rucaparib, được công bố vào ngày 15 tháng 5, hơi khác so với những gì đã được cấp cho olaparib.

Để bắt đầu, đó là một sự chấp thuận nhanh chóng. Điều đó có nghĩa là sự chấp thuận đã được cấp dựa trên kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng cho thấy mạnh mẽ rằng rucaparib có thể có lợi cho bệnh nhân—chẳng hạn như cải thiện khả năng sống sót không tiến triển—mặc dù mức độ bằng chứng đó vẫn chưa có.

Ngoài ra, việc sử dụng đã được phê duyệt chỉ dành cho nam giới có đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 và chỉ dành cho bệnh ung thư đã tiến triển mặc dù đã được điều trị trước đó bằng cả phương pháp điều trị ngăn chặn hormone cũng như hóa trị.

Sự chấp thuận dựa trên kết quả của một thử nghiệm lâm sàng trên 115 bệnh nhân, được gọi là TRITON2. Tương tự như thử nghiệm PROFOUND, TRITON2 ghi danh những người đàn ông có sự thay đổi trong một loạt các gen sửa chữa DNA, nhóm lớn nhất trong số đó là những người có đột biến BRCA2 . Tất cả những người đàn ông trong cuộc thử nghiệm đều được điều trị bằng rucaparib.

Theo dữ liệu được trình bày tại cuộc họp ESMO vào cuối năm ngoái — và tương tự như những gì đã thấy trong PROFOUND — những người đàn ông có BRCA2 thay đổi có nhiều khả năng phản ứng với chất ức chế PARP nhất. Trong số 62 người đàn ông có BRCA2 thay đổi, gần 45% có phản ứng khối u. Và, trong hơn một nửa số nam giới này, phản ứng kéo dài ít nhất 6 tháng.

Nhìn chung, Tiến sĩ Karzai cho biết, có vẻ như những thay đổi BRCA2 “thực sự thúc đẩy lợi ích” của các chất ức chế PARP ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn. “Tôi nghĩ rằng chúng ta đang thực sự nhìn thấy điều đó trong những thử nghiệm này.”

Đưa ra Lựa chọn Điều trị: Olaparib hay Rucaparib?

Thông thường, khi nhiều loại thuốc được phê duyệt cho cùng một—hoặc trong trường hợp này là một cách sử dụng rất giống nhau—thì các tác dụng phụ liên quan đến từng loại thuốc có thể giúp bác sĩ quyết định liệu pháp nào là tốt nhất cho từng bệnh nhân.

Nhìn chung, Tiến sĩ Sartor giải thích, không có sự khác biệt đáng chú ý nào về loại hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ do olaparib và rucaparib gây ra.

Và mặc dù hầu hết bệnh nhân dường như xử lý tương đối tốt các tác dụng phụ do cả hai loại thuốc gây ra, nhưng ông tiếp tục, chúng có thể gây ra các vấn đề nghiêm trọng, bao gồm thiếu máu, giảm số lượng bạch cầu nghiêm trọng, buồn nôn và nôn.

Tiến sĩ Karzai cũng chỉ ra nguy cơ mắc hội chứng myelodysplastic, một chứng rối loạn ảnh hưởng đến sự hình thành các tế bào máu trong tủy xương và đã được thấy ở một tỷ lệ rất nhỏ bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế PARP.

Tiến sĩ Sartor cho biết: “Những loại thuốc này chắc chắn cần được theo dõi chặt chẽ [của bệnh nhân].

Một lợi thế tiềm năng của rucaparib so với olaparib có thể là xét nghiệm máu cuối cùng, được gọi là sinh thiết lỏng, có thể xác định những người đàn ông có BRCA1 hoặc BRCA2 thay đổi (cũng như các biến đổi gen khác) là ứng cử viên cho thuốc. Sinh thiết lỏng này, được gọi là FoundationOne Liquid CDx, hiện đang được FDA đánh giá và dự kiến sẽ sớm có quyết định phê duyệt, theo người phát ngôn của Foundation Medicine, đơn vị sản xuất xét nghiệm này.

Tiến sĩ Karzai giải thích, một lý do quan trọng cũng xuất phát từ thực tế là ung thư tuyến tiền liệt thường di căn đến xương. Cô ấy nói, bởi vì di căn xương thường cứng và dày đặc, sinh thiết của những vị trí này “khét tiếng là không có đủ mô để thực hiện giải trình tự gen tiêu chuẩn.”

Ngoài số lượng mô, còn có các vấn đề về loại mô lấy từ sinh thiết và chất lượng của nó. “Có rất nhiều yếu tố có thể gây khó khăn,” cô nói thêm.

Thử nghiệm CHUYÊN SÂU cung cấp một trường hợp điển hình: Trong gần một phần ba mẫu mô được thu thập từ hơn 4.000 nam giới được sàng lọc có thể là những người tham gia thử nghiệm, xét nghiệm di truyền được sử dụng không thể xác định liệu các biến đổi di truyền cụ thể có xuất hiện trong 31 % bệnh nhân, theo dữ liệu được trình bày tại cuộc họp ESMO 2019.

Tiến sĩ Sartor tin rằng ngay cả với sinh thiết lỏng, việc đảm bảo xét nghiệm định kỳ cho bệnh nhân về sự thay đổi gen sửa chữa DNA có thể sẽ là rào cản lớn nhất đối với việc các bác sĩ ung thư áp dụng các loại thuốc này trong chăm sóc bệnh nhân hàng ngày.

“Tôi nghĩ đó là nơi sẽ có một đường cong học tập thực sự giữa các bác sĩ đang hành nghề,” ông nói.