Để trở thành ung thư, một tế bào phải tích lũy những thay đổi di truyền cho phép nó phát triển không kiểm soát. Nhưng không phải tất cả các tế bào với những thay đổi này sẽ thực sự phát sinh khối u. Nhiều thứ, bao gồm cả hệ thống miễn dịch, có thể ngăn chặn một tế bào ung thư đơn lẻ phát triển thành một khối u chính thức.

Nghiên cứu mới cho thấy rằng liệu một tế bào có những thay đổi di truyền liên quan đến ung thư có tiếp tục phát triển thành khối u hay không cũng phụ thuộc vào vị trí của tế bào đó trong cơ thể.

Hầu như tất cả các tế bào trong cơ thể đều có cùng một gen. Nhưng cách những gen đó hoạt động có thể khác nhau, tùy thuộc vào một số yếu tố, bao gồm cả vị trí của tế bào đó trong cơ thể. Bị ảnh hưởng bởi cái đôi khi được gọi là chương trình biểu hiện gen theo vị trí, hoạt động đa dạng của gen đảm bảo rằng mũi của bạn mọc trên mặt và ngón chân của bạn mọc trên bàn chân.

Mỗi chương trình này yêu cầu một loạt protein và các phân tử khác duy nhất cho vị trí của chúng. Trong các nghiên cứu ở cá ngựa vằn và tế bào người, các nhà nghiên cứu hiện đã phát hiện ra rằng một số gen gây ung thư—những gen mà khi bị thay đổi theo những cách nhất định, có thể gây ung thư—khiến một loại u ác tính hiếm gặp phát triển ở một số bộ phận của cơ thể do các chương trình định vị mà chúng có thể khai thác tại các vị trí đó. Kết quả được công bố vào ngày 30 tháng 3 trên tạp chí Nature .

Các nghiên cứu mới đã xem xét khối u ác tính ở đầu, phát triển trên lòng bàn tay, lòng bàn chân và dưới móng tay. Theo Richard White, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering, người đứng đầu nghiên cứu, những phát hiện này có ý nghĩa đối với việc điều trị căn bệnh ung thư hiếm gặp này. Nhưng chúng cũng có thể nắm giữ manh mối về cách các loại ung thư khác phát triển và có thể được điều trị, Tiến sĩ White nói.

Ông nói: “Ý tưởng rằng có thể có [phương pháp điều trị] cụ thể có tác dụng với một bộ phận của cơ thể mà không phải ở những bộ phận khác là rất thuyết phục.

Cùng tế bào, ung thư khác nhau

Khối u ác tính bắt đầu trong các tế bào hắc tố, các tế bào sản xuất và chứa một sắc tố gọi là melanin. Sắc tố này giúp bảo vệ da khỏi tác hại từ tia cực tím của mặt trời. Một người càng có nhiều hắc tố thì da của họ càng sẫm màu.

Ngoài da, các tế bào hắc tố được tìm thấy trong mắt và thậm chí cả ruột. Kết quả là khối u ác tính có thể phát sinh ở nhiều bộ phận khác nhau trên cơ thể. Loại u ác tính phổ biến nhất, được gọi là u ác tính ở da, bắt đầu từ các tế bào hắc tố ở da bao phủ các vùng trung tâm của cơ thể, chẳng hạn như mặt, ngực hoặc lưng.

Trong thập kỷ qua, việc điều trị khối u ác tính ở da tiên tiến đã được cách mạng hóa khi phát hiện ra rằng nhiều loại ung thư như vậy được điều khiển bởi một bộ gen trong mạng lưới giao tiếp tế bào gọi là đường truyền tín hiệu MAPK. Các loại thuốc nhắm vào con đường này hiện là một phần của phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho những người bị u ác tính ở da giai đoạn cuối.

Nhưng các khối u ác tính không ở da, chẳng hạn như những khối u hình thành ở các chi của cơ thể (các vùng cùng cực), thường không được điều khiển bởi những thay đổi trong con đường MAPK.

Christine Nadeau, Tiến sĩ, thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI, giải thích: “Các liệu pháp điều trị u ác tính [tốt nhất] hiện nay, được thiết kế để điều trị u ác tính ở da, không hoạt động tốt đối với u ác tính ở đầu. học mới.

Mặc dù nhìn chung u ác tính ở đầu cực hiếm gặp, nhưng nó phổ biến ở người Da đen, gốc Tây Ban Nha và người châu Á hơn là người da trắng. Nó có lẽ được biết đến nhiều nhất vì đã gây ra cái chết tức tưởi của ca sĩ Bob Marley, ở tuổi 36.

Tiến sĩ Nadeau cho biết tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở các nhóm dân tộc thiểu số và ít lựa chọn điều trị hơn có thể góp phần làm giảm khả năng sống sót sau khi chẩn đoán khối u ác tính ở những nhóm này. Tiến sĩ White nói thêm: “Và khối u ác tính ở đầu đã được nghiên cứu kỹ.

Trong nghiên cứu của họ, nhóm của ông đã sử dụng các kỹ thuật khác nhau để tìm kiếm sự khác biệt về gen giữa các mẫu khối u ở đầu và da của những người mắc một trong những loại khối u ác tính này. Phân tích cho phép họ xác định sự hiện diện của những thay đổi di truyền cụ thể, chẳng hạn như đột biến ở các gen cụ thể liên quan đến ung thư và phân tích hành vi của các gen cụ thể—nghĩa là gen nào hoạt động và ảnh hưởng đến hành vi của tế bào.

Đúng như dự đoán, các đột biến ở BRAF , một gen trong con đường MAPK, là những đột biến phổ biến nhất trong các mẫu u ác tính ở da. Ngược lại, những thay đổi ở một số gen khác, bao gồm một gen liên quan đến ung thư được gọi là CRKL , là những thay đổi di truyền phổ biến hơn trong các mẫu u ác tính ở đầu.

Tay chân người thành vây cá

Để kiểm tra khả năng gây ung thư của những thay đổi gen này, Tiến sĩ White và nhóm của ông đã chuyển sang mô hình cá ngựa vằn mà họ đã phát triển. Xét về góc độ sinh học, cá có vẻ không có nhiều điểm tương đồng với con người, nhưng thực ra chúng có rất nhiều. Tiến sĩ White giải thích, ví dụ, các chương trình vị trí di truyền tương tự dẫn đến vây cá và tứ chi của con người, bất chấp khoảng cách tiến hóa giữa chúng.

Ngoài ra, có rất nhiều lợi ích khi nghiên cứu di truyền ung thư ở cá, ông nói thêm.

Ông giải thích: “Một là việc kiểm tra sự kết hợp của những thay đổi gen nào có thể gây ung thư nhanh chóng và dễ dàng như thế nào. Một con cá có thể đẻ vài trăm quả trứng mỗi tuần. Ngược lại, một con chuột thường có ít hơn 10 con mỗi lứa và quá trình mang thai kéo dài tới 3 tuần từ khi thụ thai đến khi sinh.

“Số lượng tuyệt đối những thứ mà chúng tôi có thể kiểm tra [ở cá] thật đáng kinh ngạc. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thử nghiệm gần 3.000 con cá với các tổ hợp di truyền khác nhau” có thể gây ra khối u ác tính ở đầu, ông nói.

Khi các nhà nghiên cứu thiết kế các tế bào hắc tố ở cá để có một số đột biến BRAF nhất định, các khối u hình thành bởi các tế bào này có nhiều khả năng được tìm thấy ở các vị trí da trên lõi của cơ thể. Ngược lại, các tế bào được thiết kế để có một số thay đổi gen phổ biến ở các khối u ác tính ở đầu người, bao gồm cả CRKL , có nhiều khả năng hình thành khối u ở vây cá hơn—tương tự như các vùng đầu cùng ở người.

Công việc bổ sung cho thấy rằng chỉ những thay đổi CRKL dường như là cần thiết để các khối u ở đầu phát triển. Các gen gây ung thư khác làm cho những khối u đó phát triển nhanh hơn, nhưng chúng không cần thiết để một tế bào trong vây chuyển thành ung thư.

Các thí nghiệm tiếp theo trên cá cho thấy hoạt động của các gen không gây ung thư khác trong tế bào hắc tố cũng khác nhau đáng kể tùy thuộc vào vị trí của các tế bào trong cơ thể, chẳng hạn như lõi so với vây. Nhiều con đường phân tử tích cực nhất trong các tế bào sắc tố vây có liên quan đến sự phát triển chi.

Các kết quả tương tự đã được nhìn thấy trong các mẫu u ác tính ở đầu được lấy từ người, với nhiều con đường biểu hiện gen tích cực nhất liên quan đến sự phát triển của các chi.

Chiếm một con đường vị trí

Đối với nhóm, câu hỏi rõ ràng tiếp theo là: Có phải những thay đổi gen gây ung thư được thấy trong khối u ác tính ở đầu, giống như những thay đổi CRKL , bằng cách nào đó khai thác các chương trình định vị chỉ tìm thấy ở vây và chi? Và làm thế nào?

Một chương trình như vậy, được kiểm soát bởi một nhóm gen có tên là HOX13 , hoạt động mạnh trong hầu hết các mẫu lấy từ các khối u ác tính ở đầu của bệnh nhân nhưng ít hoạt động hơn trong các mẫu lấy từ các khối u ác tính ở da. Ở cá, lượng protein dư thừa do CRKL tạo ra đã thúc đẩy quá trình này và gây ra sự phát triển vượt bậc của tế bào. Nhưng việc ngăn chặn con đường HOX13 đã làm chậm quá trình phát triển khối u ở vây, bất kể hoạt động của CRKL .

Vì CRKL dường như cần con đường định vị này để thúc đẩy sự phát triển của khối u, nên một loại chọn lọc tự nhiên có khả năng xảy ra trong khối u ác tính, Tiến sĩ White giải thích. Các thay đổi CRKL không có nhiều khả năng xảy ra ở da trên bàn tay và bàn chân hơn ở da trên các bộ phận khác của cơ thể. Nhưng có thể nói, chỉ ở bàn tay và bàn chân, chúng mới thể hiện tiềm năng gây ung thư và gây ra sự phát triển vượt bậc của tế bào.

Tiến sĩ Nadeau cho biết những kết quả này vượt xa những gì đã biết về cách các tế bào ung thư bị ảnh hưởng bởi các tế bào bình thường xung quanh chúng, còn được gọi là vi môi trường khối u. Cô ấy giải thích: “Không chỉ là vị trí của các tế bào mà còn là việc chúng tham gia vào các chương trình phát triển cần thiết cho những thứ như sự phát triển của các chi.

Tiến sĩ White giải thích rằng những phát hiện này không chỉ giúp các nhà nghiên cứu hiểu rõ hơn về sinh học cơ bản của những bệnh ung thư này mà còn có thể liên quan đến việc phát triển các phương pháp điều trị.

Ông nói: “Chúng tôi nghĩ rằng những [con đường vị trí] này thực sự là những lỗ hổng trị liệu. Đó là, họ nâng cao khả năng một khối u có thể được điều trị bằng cách nhắm mục tiêu trao đổi chéo giữa một gen gây ung thư và các chương trình định vị trong một tế bào cho biết nó ở đâu trong cơ thể. “Nếu bạn có thể tìm ra một loại thuốc cắt đứt sự giao tiếp đó, liệu điều đó có đủ để ngăn tế bào hình thành khối u không?”

Tiến sĩ White cho biết, khái niệm về sự phụ thuộc của các tế bào ung thư vào một chương trình vị trí dẫn đến nhiều câu hỏi thú vị khác, chẳng hạn như liệu hiện tượng này có được tìm thấy ở các loại ung thư khác ngoài khối u ác tính hay không. Ông cho rằng có thể như vậy, lưu ý rằng các nhà nghiên cứu đã tìm thấy các ví dụ khác về khối u hoạt động khác nhau dựa trên vị trí của chúng, chẳng hạn như khối u ở bên trái hoặc bên phải của đại tràng, hoặc đầu hoặc đuôi tụy.

Ông nói thêm, khái niệm này cũng làm nảy sinh ý tưởng hấp dẫn về việc điều trị ung thư di căn khác nhau dựa trên cơ quan mà các tế bào ung thư đã lan đến. Ông nói: “Có lẽ chúng ta nên điều trị di căn gan khác với di căn não hoặc di căn phổi hoặc di căn thận.

Một câu hỏi thú vị khác được đặt ra bởi nghiên cứu hiện tại là liệu các vị trí trong cơ thể mà các loại khối u khác nhau ưu tiên lây lan hoặc di căn có liên quan đến các chương trình vị trí được thể hiện tại các vị trí đó hay không, Tiến sĩ Nadeau nói thêm.

Những câu hỏi như vậy sẽ cần phải được trả lời với nghiên cứu trong tương lai. Hiện tại, Tiến sĩ Nadeau cho biết, một kết quả quan trọng từ nghiên cứu hiện tại là việc xác định một nhóm gen — do CRKL dẫn đầu — giúp thúc đẩy khối u ác tính ở đầu và khác biệt với những gen liên quan đến khối u ác tính ở da.

“Điều này rất quan trọng, bởi vì việc xác định các đặc điểm di truyền ban đầu của các tế bào trở thành khối u ác tính ở đầu có thể giúp cung cấp các dấu ấn sinh học để phát hiện sớm hơn và giúp thiết kế các phương pháp điều trị mới,” cô nói. “Ngay bây giờ, những bệnh nhân bị u ác tính ở giai đoạn cuối [advanced] có các lựa chọn điều trị hạn chế. Rất có khả năng một thứ gì đó trong con đường CRKL có thể là mục tiêu cho các phương pháp điều trị nhằm ngăn chặn sự phát triển của khối u.”