Đại dịch vi-rút corona đã làm nổi bật RNA thông tin (mRNA)—phân tử mang các hướng dẫn của tế bào để tạo ra protein. Hàng trăm triệu người trên toàn thế giới đã nhận được vắc-xin mRNA mang lại khả năng bảo vệ mạnh mẽ chống lại COVID-19 nghiêm trọng do nhiễm SARS-CoV-2.

Thành công rực rỡ như vắc-xin mRNA COVID-19 đã đạt được, các nhà nghiên cứu từ lâu đã hy vọng sử dụng vắc-xin mRNA cho một mục đích rất khác — điều trị ung thư. Vắc-xin điều trị ung thư dựa trên mRNA đã được thử nghiệm trong các thử nghiệm nhỏ trong gần một thập kỷ, với một số kết quả ban đầu đầy hứa hẹn.

Trên thực tế, các nhà khoa học ở cả Pfizer-BioNTech và Moderna đã rút ra kinh nghiệm phát triển vắc-xin ung thư mRNA để tạo ra vắc-xin coronavirus của họ. Giờ đây, một số nhà điều tra tin rằng sự thành công của vắc-xin mRNA COVID-19 có thể giúp đẩy nhanh nghiên cứu lâm sàng về vắc-xin mRNA để điều trị ung thư.

Patrick Ott, MD, Ph.D., người chỉ đạo Trung tâm Vắc xin Ung thư Cá nhân tại Viện Ung thư Dana-Farber cho biết: “Hiện tại có rất nhiều sự quan tâm xung quanh mRNA. “Các khoản tài trợ và nguồn lực đang chảy vào nghiên cứu vắc-xin mRNA sẽ giúp ích cho lĩnh vực vắc-xin ung thư.”

Hàng chục thử nghiệm lâm sàng đang thử nghiệm vắc-xin điều trị bằng mRNA ở những người mắc nhiều loại ung thư khác nhau, bao gồm ung thư tuyến tụy, ung thư đại trực tràng và khối u ác tính. Một số loại vắc-xin đang được đánh giá kết hợp với các loại thuốc giúp tăng cường phản ứng miễn dịch của cơ thể đối với các khối u.

Nhưng không có vắc-xin ung thư mRNA nào được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận để sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp với các phương pháp điều trị ung thư khác.

Elad Sharon, MD, MPH, thuộc Phòng Chẩn đoán và Điều trị Ung thư của NCI cho biết: “Công nghệ vắc-xin mRNA cực kỳ hứa hẹn đối với các bệnh truyền nhiễm và có thể dẫn đến các loại vắc-xin mới. “Đối với các ứng dụng khác, chẳng hạn như điều trị ung thư, nghiên cứu về vắc-xin mRNA cũng có vẻ hứa hẹn, nhưng những phương pháp này vẫn chưa được chứng minh.”

Tiến sĩ Sharon cho biết thêm: Với những phát hiện bắt đầu xuất hiện từ các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra đối với vắc-xin ung thư mRNA, các nhà nghiên cứu có thể sớm tìm hiểu thêm về tính an toàn và hiệu quả của các phương pháp điều trị này.

Vắc xin mRNA hoạt động như thế nào?

Trong 30 năm qua, các nhà nghiên cứu đã biết cách tạo ra các dạng mRNA ổn định và đưa các phân tử này đến cơ thể thông qua vắc-xin. Khi ở trong cơ thể, mRNA hướng dẫn các tế bào tiếp nhận vắc-xin tạo ra các protein có thể kích thích phản ứng miễn dịch chống lại các protein tương tự khi chúng có trong virus hoặc tế bào khối u nguyên vẹn.

Trong số các tế bào có khả năng hấp thụ mRNA từ vắc-xin là tế bào đuôi gai, là lính canh của hệ thống miễn dịch. Sau khi tiếp nhận và dịch mã mRNA, các tế bào đuôi gai trình diện các protein hoặc kháng nguyên thu được cho các tế bào miễn dịch như tế bào T, bắt đầu phản ứng miễn dịch.

Karine Breckpot, Ph.D., thuộc Vrije Universiteit Brussel ở Bỉ, cho biết: “Tế bào đuôi gai đóng vai trò là giáo viên, giáo dục tế bào T để chúng có thể tìm kiếm và tiêu diệt tế bào ung thư hoặc tế bào bị nhiễm vi-rút,” tùy thuộc vào kháng nguyên. nghiên cứu vắc-xin mRNA.

MRNA có trong vắc-xin vi-rút corona của Pfizer-BioNTech và Moderna hướng dẫn các tế bào tạo ra một phiên bản của protein “tăng đột biến” bám trên bề mặt của SARS-CoV-2.

Hệ thống miễn dịch coi protein tăng đột biến do các tế bào đuôi gai trình bày là ngoại lai và huy động một số tế bào miễn dịch để tạo ra kháng thể và các tế bào miễn dịch khác để chống lại nhiễm trùng rõ ràng. Sau khi tiếp xúc với protein tăng đột biến không chứa vi-rút, hệ thống miễn dịch hiện đã được chuẩn bị hoặc sẵn sàng phản ứng mạnh mẽ với lần lây nhiễm tiếp theo với vi-rút SARS-CoV-2 thực tế.

Nghiên cứu ung thư dẫn đến sự phát triển nhanh chóng của vắc-xin mRNA

Tiến sĩ Norbert Pardi thuộc Trường Y khoa Perelman thuộc Đại học Pennsylvania, người có nghiên cứu tập trung vào vắc xin dựa trên mRNA, cho biết khi đại dịch xảy ra, công nghệ vắc xin mRNA đã có cơ hội bất ngờ để chứng minh lời hứa của mình.

Tiến sĩ Pardi tiếp tục: “Việc sản xuất vắc xin mRNA ngày nay rất dễ dàng, nhanh chóng và có thể được mở rộng quy mô khi cần thiết. Ông nói thêm rằng quy trình sản xuất tương tự có thể được áp dụng cho bất kỳ chuỗi mRNA nào.

Trong lịch sử, quá trình phát triển vắc xin mất từ 10 đến 15 năm. Tuy nhiên, cả vắc-xin Pfizer-BioNTech và Moderna COVID-19—vắc-xin thứ hai được phát triển với sự hợp tác của NIH—đều được thiết kế, sản xuất và được chứng minh là an toàn và hiệu quả ở người trong vòng chưa đầy một năm.

Tiến sĩ Lena Kranz, đồng giám đốc vắc xin ung thư tại BioNTech cho biết: “Để phát triển vắc xin phòng bệnh truyền nhiễm trong đại dịch, bạn cần phải nhanh chóng. “Đại dịch hiện nay đã xác nhận giả thuyết của chúng tôi rằng công nghệ mRNA rất phù hợp để phát triển vắc-xin nhanh và sản xuất nhanh trên quy mô toàn cầu.”

Nền tảng cho việc thiết kế, sản xuất và thử nghiệm nhanh chóng vắc-xin mRNA COVID-19 đã được thiết lập qua nhiều thập kỷ nghiên cứu về vắc-xin ung thư. Trong thời kỳ này, liệu pháp miễn dịch, bao gồm các loại thuốc như chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, nổi lên như một phương pháp mới để điều trị ung thư, dẫn đến phản ứng kịch tính và lâu dài ở một số người.

Robert Meehan, MD, giám đốc cấp cao về phát triển lâm sàng tại Moderna cho biết: “Có rất nhiều sức mạnh tổng hợp giữa nghiên cứu về liệu pháp miễn dịch và vắc-xin ung thư mRNA. “Vắc-xin đang được xây dựng dựa trên sự thành công của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và mở rộng kiến thức của chúng ta về sinh học cơ bản.”

Sửa đổi và bảo vệ lô hàng vắc-xin mRNA

Các công nghệ có thể cung cấp mRNA cho cơ thể là điều cần thiết cho sự thành công của các loại vắc-xin này. Nếu một trình tự mRNA được tiêm vào cơ thể mà không có một số hình thức bảo vệ, thì trình tự này sẽ được hệ thống miễn dịch nhận ra là một chất lạ và bị phá hủy.

Một giải pháp được sử dụng bởi một số vắc-xin ung thư thử nghiệm là bọc mRNA trong các hạt nano lipid, là những quả cầu nhỏ bảo vệ các phân tử mRNA. Các phương tiện vận chuyển khác bao gồm liposome, cũng là một loại túi hoặc bong bóng.

“Nền tảng vắc-xin dựa trên mRNA tiên tiến nhất sử dụng mRNA được gói gọn trong lipid

các hạt nano,” Tiến sĩ Pardi cho biết. Giờ đây, các thử nghiệm vắc-xin coronavirus của Pfizer-BioNTech và Moderna đã chứng minh tính hiệu quả của các hạt nano lipid, công nghệ này chắc chắn có thể được sử dụng trong các thử nghiệm vắc-xin ung thư trong tương lai, ông nói thêm.

Theo Jordan Meier, Ph.D., thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người nghiên cứu về các dạng sửa đổi của mRNA, một tính năng quan trọng khác của vắc-xin Pfizer-BioNTech và Moderna coronavirus là sử dụng các dạng mRNA đã được sửa đổi.

MRNA trong các loại vắc-xin này kết hợp pseudouridine, đây là một biến thể của một nucleoside tự nhiên. Nucleoside là khối xây dựng của mARN và thứ tự của các nucleoside cụ thể xác định hướng dẫn mà mARN đưa ra cho bộ máy tạo protein trong tế bào.

Tiến sĩ Meier cho biết: “Việc sửa đổi [pseudouridine] dường như làm cho bản thân mRNA gần như vô hình đối với hệ thống miễn dịch. Ông nói thêm, việc sửa đổi không làm thay đổi chức năng của mRNA nhưng có thể nâng cao hiệu quả của vắc-xin.

Các nhà nghiên cứu ung thư đã và đang thử nghiệm cả hai dạng mRNA đã được sửa đổi và chưa được sửa đổi trong vắc-xin điều trị thử nghiệm của họ. Tiến sĩ Meier cho biết cần có nhiều nghiên cứu hơn để hiểu rõ hơn về những lợi thế tương đối của từng phương pháp đối với việc phát triển vắc-xin ung thư.

Phát triển và thử nghiệm vắc-xin ung thư mRNA được cá nhân hóa

Trong hơn một thập kỷ, các nhà nghiên cứu ung thư đã phát triển một loại phương pháp điều trị được gọi là vắc-xin ung thư cá nhân hóa bằng nhiều công nghệ khác nhau, bao gồm mRNA và các đoạn protein hoặc peptide.

Vắc xin mRNA thử nghiệm được sản xuất cho các cá nhân dựa trên các đặc điểm phân tử cụ thể của khối u của họ. Phải mất 1 đến 2 tháng để sản xuất vắc-xin ung thư mRNA được cá nhân hóa sau khi các mẫu mô được thu thập từ bệnh nhân.

Mathias Vormehr, Ph.D., đồng giám đốc vắc xin ung thư tại BioNTech cho biết: “Tốc độ đặc biệt quan trọng đối với việc tiêm vắc xin ung thư cho từng cá nhân. “Một sự kết hợp vắc-xin mang tính cá nhân hóa cao phải được thiết kế và sản xuất trong vòng vài tuần sau khi lấy sinh thiết khối u.”

Với phương pháp này, các nhà nghiên cứu cố gắng tạo ra phản ứng miễn dịch chống lại các protein bất thường, hoặc tân kháng nguyên, được tạo ra bởi các tế bào ung thư. Bởi vì những protein này không được tìm thấy trên các tế bào bình thường, nên chúng là những mục tiêu đầy hứa hẹn cho các phản ứng miễn dịch do vắc-xin gây ra.

Julie Bauman, MD, phó giám đốc Trung tâm Ung thư Đại học Arizona cho biết: “Vắc-xin ung thư được cá nhân hóa có thể dạy cho hệ thống miễn dịch biết các tế bào ung thư khác với phần còn lại của cơ thể như thế nào.

Tiến sĩ Bauman đang đồng dẫn đầu một thử nghiệm lâm sàng thử nghiệm vắc-xin mRNA được cá nhân hóa kết hợp với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ở bệnh nhân ung thư đầu và cổ giai đoạn cuối. Nghiên cứu ban đầu bao gồm những bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng, nhưng nhóm này dường như không được hưởng lợi từ liệu pháp này.

Tuy nhiên, đối với bệnh nhân ung thư đầu và cổ, kết quả ban đầu rất khả quan. Trong số 10 người tham gia đầu tiên, 2 bệnh nhân có tất cả các dấu hiệu của khối u biến mất sau khi điều trị, được gọi là phản ứng hoàn toàn và 5 bệnh nhân khác có khối u nhỏ lại.

Tiến sĩ Bauman cho biết: “Chúng tôi rất ngạc nhiên khi thấy hai phản ứng hoàn toàn và lâu dài ở nhóm bệnh nhân đầu tiên mắc bệnh ung thư đầu và cổ,” đồng thời lưu ý rằng nghiên cứu đã được mở rộng để bao gồm 40 bệnh nhân mắc bệnh này.

“Số lượng bệnh nhân được điều trị còn ít, nhưng chúng tôi lạc quan một cách thận trọng,” cô nói thêm. Nghiên cứu được tài trợ bởi Moderna, công ty sản xuất mỗi loại vắc xin được cá nhân hóa trong khoảng 6 tuần.

Quá trình sản xuất bắt đầu bằng việc xác định các đột biến gen trong các tế bào khối u của bệnh nhân có thể tạo ra các kháng nguyên mới. Sau đó, các thuật toán máy tính dự đoán tân kháng nguyên nào có nhiều khả năng liên kết với các thụ thể trên tế bào T và kích thích phản ứng miễn dịch. Vắc xin có thể bao gồm các trình tự di truyền cho tối đa 34 loại kháng nguyên mới khác nhau.

Tiến sĩ Bauman cho biết lời hứa về liệu pháp miễn dịch cá nhân hóa với vắc xin mRNA là “có thể kích hoạt các tế bào T sẽ nhận dạng cụ thể các tế bào ung thư riêng lẻ dựa trên các đặc điểm phân tử bất thường của chúng”.

Thúc đẩy khoa học về vắc-xin ung thư mRNA

Tiến sĩ Ott cho biết: “Rất nhiều liệu pháp miễn dịch kích thích phản ứng miễn dịch theo cách không đặc hiệu — nghĩa là không trực tiếp chống lại ung thư. “Vắc-xin ung thư được cá nhân hóa có thể hướng phản ứng miễn dịch đến chính xác nơi cần đến.”

Một số công ty cũng đang nghiên cứu vắc-xin ung thư mRNA dựa trên tập hợp vài chục tân kháng nguyên có liên quan đến một số loại ung thư, bao gồm ung thư tuyến tiền liệt, ung thư đường tiêu hóa và khối u ác tính.

Ngoài các thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu cơ bản về vắc-xin ung thư mRNA vẫn tiếp tục. Một số nhà điều tra đang cố gắng tăng cường phản ứng của các tế bào miễn dịch đối với tân kháng nguyên trong vắc-xin mRNA. Ví dụ, một nghiên cứu nhằm mục đích cải thiện phản ứng của các tế bào T bị cạn kiệt trong khi tấn công các khối u.

Một số nhà nghiên cứu cho biết, một thách thức đối với lĩnh vực này là tìm hiểu cách tốt nhất để xác định các kháng nguyên mới cho vắc-xin ung thư mRNA được cá nhân hóa.

Tiến sĩ Ott nói: “Vẫn còn rất nhiều điều chúng ta cần tìm hiểu và nhiều câu hỏi cần trả lời. Ông nói thêm, ví dụ, vẫn chưa rõ ràng về cách tốt nhất để kết hợp vắc-xin ung thư cá nhân hóa với các phương pháp điều trị khác, chẳng hạn như thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Khi các nhà nghiên cứu ung thư theo đuổi những câu hỏi này, các nhà điều tra khác sẽ phát triển kiến thức từ số lượng ngày càng tăng của những người trên thế giới đang tiêm vắc-xin coronavirus mRNA.

Tiến sĩ Breckpot cho biết những hiểu biết sâu sắc về thành phần của mRNA hoặc cách thức đóng gói mRNA xuất hiện từ các nghiên cứu về vi rút có thể cung cấp thông tin cho công việc nghiên cứu vắc xin ung thư.

“Thật không may, phải xảy ra đại dịch thì cộng đồng khoa học mới chấp nhận rộng rãi vắc-xin mRNA,” cô nói thêm. “Nhưng việc sử dụng vắc-xin COVID-19 mRNA trên toàn cầu đã chứng minh tính an toàn của phương pháp này và sẽ mở ra cơ hội cho vắc-xin ung thư.”