Các nhà nghiên cứu đã thực hiện những bước đầu tiên để phát triển vắc-xin ngăn ngừa ung thư ở những người mắc hội chứng Lynch, một tình trạng di truyền làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư đại trực tràng, nội mạc tử cung và các loại ung thư khác.

Các nhà khoa học, dẫn đầu bởi Steven Lipkin, MD, Ph.D., của Weill Cornell Medicine, đã báo cáo kết quả từ các thử nghiệm vắc-xin phòng ngừa ung thư do NCI tài trợ tại một cuộc họp gần đây. Vắc-xin ngăn chặn sự phát triển của khối u đại trực tràng trong mô hình chuột mắc hội chứng Lynch và kéo dài thời gian sống sót của chuột so với chuột không được tiêm vắc-xin.

Tiến sĩ Lipkin cho biết trong cuộc họp báo ngày 1 tháng 4 tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ ở Atlanta: “Sự đơn giản của phương pháp này có nghĩa là nó hứa hẹn sẽ tiến tới” vắc xin cho người.

Khi chi phí xét nghiệm di truyền giảm và nhiều người được xét nghiệm các hội chứng ung thư di truyền, các nhà nghiên cứu đang biết rằng hội chứng Lynch phổ biến hơn người ta từng nghĩ. Hiện tại người ta ước tính rằng cứ 280 người Mỹ thì có 1 người mắc chứng rối loạn này, tương đương với khoảng 1,1 triệu người.

Các phương pháp hiện tại để ngăn ngừa ung thư ở những người mắc hội chứng Lynch bao gồm khám sàng lọc ung thư thường xuyên để phát hiện tiền ung thư hoặc ung thư giai đoạn đầu, aspirin liều thấp để phòng ngừa ung thư đại trực tràng và phẫu thuật giảm thiểu rủi ro.

Một loại vắc-xin có thể cung cấp một cách khác, có khả năng hiệu quả hơn, để cản trở sự phát triển ung thư.

“Chén thánh là thuốc chữa [ung thư]. Chuyên gia về miễn dịch ung thư Louis M. Weiner, MD, giám đốc Trung tâm Ung thư Toàn diện Georgetown Lombardi, cho biết tại cuộc họp báo rằng điều quan trọng nhất là phòng ngừa [ung thư].

Đột biến được chia sẻ trong ung thư hội chứng Lynch

Hội chứng Lynch là do các đột biến gen di truyền ngăn chặn việc sửa chữa các lỗi DNA phát sinh khi tế bào phân chia, một khiếm khuyết được gọi là thiếu sửa chữa không phù hợp.

Asad Umar, DVM, Ph.D., thuộc Bộ phận Phòng chống Ung thư (DCP) của NCI cho biết: “Giống như không có trình kiểm tra chính tả DNA. Nếu không có sự bảo vệ này, các lỗi DNA sẽ tích tụ trong các tế bào và cuối cùng có thể dẫn đến nhiều loại ung thư.

Các đoạn DNA ngắn lặp đi lặp lại được gọi là microsatellites đặc biệt dễ xảy ra lỗi không khớp DNA. Các khối u thiếu khả năng sửa chữa không phù hợp sẽ tích lũy các thay đổi trong các vi vệ tinh này, một tình trạng được gọi là sự mất ổn định của vi vệ tinh.

Một lớp lót bạc đối với sự mất ổn định của kính hiển vi là nó có khả năng tạo ra các protein mới, được gọi là tân kháng nguyên, không tự nhiên đối với cơ thể. Neoantigens có thể kích hoạt hệ thống miễn dịch khởi động một cuộc tấn công vào các tế bào tạo ra các protein này.

Hơn nữa, các khối u hình thành ở những người mắc hội chứng Lynch thường có các đột biến vi vệ tinh giống nhau. Ví dụ, một đột biến vi vệ tinh cụ thể trong gen TGFBR2 xảy ra ở 60% đến 80% những người mắc bệnh ung thư đại trực tràng thiếu sửa chữa không phù hợp.

Dữ liệu gần đây cho thấy rằng một số người mắc bệnh ung thư có mức độ không ổn định cao trên kính hiển vi có bằng chứng về phản ứng miễn dịch chống lại một số tân kháng nguyên được chia sẻ này.

Tiến sĩ Weiner cho biết, sự hiện diện của các tân kháng nguyên khối u được chia sẻ giữa những người mắc hội chứng Lynch “làm tăng khả năng tạo ra một loại vắc-xin duy nhất có thể hiệu quả với hàng triệu người”.

Trong những nỗ lực trước đây để phát triển vắc-xin ung thư, các nhà khoa học đã sử dụng các protein được tìm thấy ở mức cao hơn mức bình thường trong các tế bào ung thư. Tuy nhiên, vì những protein này cũng được tạo ra bởi các tế bào bình thường, nên có những lo ngại về tác dụng phụ không chủ ý, Tiến sĩ Weiner chỉ ra.

Ông nói, một loại vắc-xin dựa trên kháng nguyên mới sẽ không gặp phải vấn đề đó.

Phát triển và tối ưu hóa vắc-xin ung thư

Năm 2011, các nhà nghiên cứu từ DKFZ—Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Đức ở Heidelberg, Đức—bắt đầu thử nghiệm lâm sàng vắc-xin kháng nguyên mới ở những người bị ung thư đại trực tràng tiến triển có độ bất ổn định cao qua kính hiển vi.

Chương trình Phát triển Thuốc Tiền lâm sàng Phòng ngừa Ung thư của DCP, tập trung vào các nhu cầu chưa được đáp ứng trong phòng chống ung thư mà khu vực tư nhân chưa giải quyết thỏa đáng, đã nhận ra tiềm năng của loại vắc xin này trong việc ngăn ngừa ung thư ở những người mắc hội chứng Lynch.

Tiến sĩ Lipkin, cùng với các nhà nghiên cứu từ DKFZ, đã được trao tài trợ từ Chương trình PHÒNG NGỪA để phát triển vắc-xin phòng ngừa ung thư ở chuột và điều tra các phương pháp điều trị có thể nâng cao hiệu quả của vắc-xin.

Đầu tiên, các nhà khoa học đã quét DNA từ 32 khối u đại trực tràng phát triển trong mô hình chuột mắc hội chứng Lynch và xác định được 13 đột biến chung.

Sau đó, các nhà nghiên cứu đã sử dụng một thuật toán để dự đoán đột biến nào trong số các đột biến được chia sẻ sẽ tạo ra tân nguyên, thu hẹp số lượng ứng cử viên xuống còn 10. Khi họ tiêm 10 tân nguyên này vào chuột, bốn loại đã kích hoạt phản ứng miễn dịch mạnh mẽ.

Bốn kháng nguyên mới này đã được kết hợp để tạo ra vắc-xin chuột. Họ phát hiện ra rằng việc sử dụng vắc-xin cộng với một chất bổ trợ trong mô hình chuột mắc hội chứng Lynch đã làm giảm sự phát triển của khối u đại trực tràng và kéo dài thời gian sống sót.

Tiến sĩ Umar cho biết: “Đây là một trong những loại vắc-xin phòng ngừa miễn dịch ung thư đầu tiên sử dụng các kháng nguyên mới được dự đoán trước có thể được hình thành từ các khiếm khuyết sửa chữa không khớp DNA.

Tiếp theo, các nhà nghiên cứu xác định liệu việc kết hợp vắc-xin với các phương pháp điều trị khác có thể tăng hiệu quả của nó hay không.

Ngoài aspirin, các nghiên cứu đã chứng minh rằng naproxen (Naprosyn), một loại thuốc giảm đau và chống viêm thường được sử dụng, có thể ngăn ngừa ung thư ở chuột. Khả năng ngăn ngừa ung thư của Naproxen ở những người mắc hội chứng Lynch đang được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra do NCI tài trợ.

Nhóm của Tiến sĩ Lipkin đã chứng minh rằng naproxen tốt hơn aspirin hoặc phương pháp điều trị kiểm soát trong việc làm giảm sự phát triển của khối u đại trực tràng trong mô hình chuột.

Naproxen cũng xuất hiện để nâng cao hiệu quả của vắc-xin. Những con chuột được điều trị bằng vắc-xin cộng với naproxen sống lâu hơn những con chuột chỉ được tiêm vắc-xin hoặc vắc-xin cộng với aspirin. Và những con trong nhóm dùng vắc-xin cộng với naproxen có nhiều tế bào miễn dịch nhận ra các kháng nguyên mới của vắc-xin hơn so với những con chuột chỉ dùng vắc-xin hoặc nhóm dùng vắc-xin cộng với aspirin.

Chẩn đoán hội chứng Lynch

Những người mắc hội chứng Lynch sẽ là ứng cử viên cho vắc-xin phòng ngừa ung thư ở người, nếu vắc-xin được phát triển. Nhưng ít hơn 5% trong số 1,1 triệu người ước tính mắc hội chứng Lynch biết rằng họ mắc bệnh này.

Các hướng dẫn hiện tại khuyến nghị những người bị ung thư đại trực tràng và nội mạc tử cung nên được kiểm tra sự mất ổn định của kính hiển vi. Nếu xét nghiệm khối u của bệnh nhân dương tính với sự mất ổn định của kính hiển vi, thì họ nên được xét nghiệm hội chứng Lynch.

Các nhóm chuyên nghiệp khác khuyến nghị xét nghiệm hội chứng Lynch cho tất cả bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư đại trực tràng và nội mạc tử cung. Nếu hội chứng Lynch được chẩn đoán, người thân cấp một của bệnh nhân cũng nên được kiểm tra tình trạng này.

Tiến sĩ Lipkin lưu ý rằng xét nghiệm di truyền cho hội chứng Lynch thường được các công ty bảo hiểm chi trả, bao gồm cả Medicare. Ông nói thêm, nếu bảo hiểm không chi trả chi phí, thì chi phí tự trả là khoảng 249 đô la hoặc ít hơn đối với các công ty xét nghiệm di truyền lớn.

Tuy nhiên, các chuyên gia đồng ý rằng cần phải làm nhiều hơn nữa để mở rộng xét nghiệm di truyền cho hội chứng Lynch.

Tiến tới một loại vắc-xin cho con người

Để phát triển vắc-xin kháng nguyên mới cho người, Tiến sĩ Lipkin và các đồng nghiệp của ông dự định xác định các kháng nguyên mới được chia sẻ xảy ra trong các khối u đại trực tràng ở giai đoạn đầu của những người mắc hội chứng Lynch. Dự án này đã được trao tài trợ NCI thông qua Mạng dịch thuật miễn dịch ung thư Cancer Moonshot ^SM .

Tiến sĩ Lipkin lưu ý rằng nếu các thử nghiệm trên người về vắc-xin phòng ngừa ung thư được tiến hành, thì sẽ mất vài năm để xác định xem nó có hoạt động hay không.

Trong khi chờ đợi, nhóm của ông đang sử dụng mô hình chuột để hiểu rõ hơn chính xác cách thức hoạt động của vắc-xin và cách thức mà các tế bào ung thư đang phát triển có thể trở nên kháng lại tác dụng của nó.