Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch—thuốc giải phóng phản ứng miễn dịch chống lại ung thư—có hiệu quả đáng kinh ngạc đối với một số người bị u hắc tố tiến triển nhưng lại không có tác dụng với nhiều người khác. Các bác sĩ lâm sàng và các nhà nghiên cứu đang háo hức tìm kiếm các yếu tố có thể giúp xác định những bệnh nhân có nhiều khả năng có phản ứng tốt nhất.

Giờ đây, các nhà nghiên cứu tin rằng họ đã tìm thấy một đặc điểm đơn giản có thể liên quan đến mức độ phản ứng của một người mắc bệnh u ác tính với các chất ức chế điểm kiểm soát: tuổi tác.

Trong một phân tích trên 500 bệnh nhân, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng những người lớn tuổi bị u ác tính dường như phản ứng tốt hơn với điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm soát so với những người trẻ tuổi. Một nghiên cứu tiếp theo trên chuột cho thấy mô hình này một phần có thể là do sự thay đổi liên quan đến tuổi tác trong các loại tế bào miễn dịch được tìm thấy bên trong các khối u ác tính.

Các nhà nghiên cứu cũng xác định một chiến lược tiềm năng để cải thiện phản ứng với chất ức chế điểm kiểm soát ở những người trẻ tuổi. Cho những con chuột non uống một loại thuốc loại bỏ một loại tế bào miễn dịch trước khi điều trị chúng bằng chất ức chế điểm kiểm soát đã cải thiện đáng kể phản ứng của chúng. Phương pháp điều trị kết hợp này “có thể mang lại lợi ích to lớn cho những bệnh nhân trẻ tuổi,” các nhà điều tra đã viết vào ngày 13 tháng 6 trong Nghiên cứu Ung thư Lâm sàng .

Elad Sharon, MD, MPH, thuộc Chương trình Đánh giá Trị liệu Ung thư của NCI, người không tham gia vào nghiên cứu, nói rằng mặc dù những phát hiện này rất thú vị, nhưng chúng chỉ là sơ bộ và các bác sĩ lâm sàng chưa nên thay đổi cách tiếp cận điều trị bằng liệu pháp miễn dịch.

Tuổi ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch trị liệu

Nhóm nghiên cứu, do Tiến sĩ Ashani Weeraratna, thuộc Viện Wistar ở Philadelphia, đứng đầu, đã đánh giá dữ liệu về những người bị u ác tính di căn đã được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch pembrolizumab (Keytruda) tại một số trung tâm ung thư trên thế giới.

Nhiều người từ 62 tuổi trở lên có khối u co lại (họ đã đáp ứng) hoặc có bệnh ổn định sau khi điều trị bằng pembrolizumab hơn so với những người dưới 62 tuổi (63% so với 51%). Các nhà nghiên cứu đã quan sát thấy một mô hình tương tự ở cả phụ nữ và nam giới, cũng như ở những người trước đây đã hoặc chưa từng được điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu chống lại một gen thường bị đột biến trong các khối u ác tính.

Các nhà nghiên cứu quan sát thấy rằng cứ mỗi thập kỷ tuổi, xác suất bệnh nhân kháng lại điều trị bằng pembrolizumab giảm 13%.

Họ đã quan sát thấy một mô hình tương tự ở những con chuột được cấy ghép khối u ác tính. Điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm soát làm chậm sự phát triển của khối u ở những con chuột già nhưng không làm chậm sự phát triển của những con chuột nhỏ hơn mang khối u ác tính giống hệt nhau về mặt di truyền.

Tiến sĩ Weeraratna cho biết những kết quả này thật bất ngờ vì hoạt động của hệ thống miễn dịch nói chung suy giảm theo tuổi tác. Nhưng “vì dữ liệu [lâm sàng] đến từ các [trung tâm ung thư] khác nhau, nên nó thực sự nói lên sức mạnh của hiệu ứng này,” cô lưu ý.

Tiến sĩ Sharon cho biết những phát hiện này đòi hỏi “nghiên cứu chuyển đổi nhiều hơn để hiểu sự khác biệt giữa những bệnh nhân đáp ứng hoặc không đáp ứng” với điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát.

Tế bào miễn dịch trong khối u ác tính

Tế bào T gây độc tế bào là một loại tế bào miễn dịch nhận biết và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh và ung thư. Vì những tế bào này có thể làm hỏng các mô khỏe mạnh nếu không được kiểm soát, nên hoạt động của chúng được kiểm soát chặt chẽ bởi một loại tế bào miễn dịch khác, được gọi là tế bào T điều tiết.

Tuy nhiên, vai trò bảo vệ của các tế bào T điều hòa cũng có nghĩa là chúng có thể can thiệp vào các phương pháp điều trị bằng liệu pháp miễn dịch. Ví dụ, các tế bào T điều hòa có thể ngăn chặn việc kích hoạt các tế bào T gây độc tế bào chống ung thư được kích hoạt bởi các chất ức chế điểm kiểm soát. Một nghiên cứu gần đây cho thấy những người có khối u chứa ít tế bào T điều hòa hơn tế bào T gây độc tế bào có phản ứng tốt hơn với điều trị bằng liệu pháp miễn dịch.

Khi Tiến sĩ Weeraratna và nhóm của bà kiểm tra các khối u ác tính của cả chuột già và chuột non, họ phát hiện ra rằng tổng số tế bào miễn dịch bên trong các khối u là tương tự nhau. Tuy nhiên, khối u của những con chuột non có nhiều tế bào T điều tiết hơn và ít tế bào T gây độc tế bào hơn so với khối u của những con chuột già. Họ không quan sát thấy sự thay đổi liên quan đến tuổi này trong các loại tế bào T trong các cơ quan khác của chuột.

Và trong một phân tích các mẫu khối u ác tính từ một nhóm riêng biệt gồm hơn 200 bệnh nhân, khối u của những bệnh nhân trẻ tuổi cũng có nhiều tế bào T điều hòa hơn và ít tế bào T gây độc tế bào hơn so với những bệnh nhân lớn tuổi.

Các phát hiện cho thấy rằng hoạt động của tế bào T gây độc tế bào bị ức chế bởi các tế bào T điều hòa trong khối u ác tính của bệnh nhân trẻ tuổi, các nhà nghiên cứu viết, hạn chế hiệu quả của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Các nhà nghiên cứu tự hỏi liệu việc thay đổi tỷ lệ giữa tế bào T điều hòa và tế bào T gây độc tế bào ở chuột có làm thay đổi phản ứng đối với chất ức chế điểm kiểm soát hay không. Để tìm hiểu, họ đã điều trị cho những con chuột non bằng một loại thuốc loại bỏ các tế bào T điều hòa, một chất ức chế trạm kiểm soát hoặc cả hai loại thuốc này cùng nhau. Khi được dùng riêng lẻ, cả thuốc làm suy giảm tế bào T điều hòa và chất ức chế điểm kiểm soát đều làm chậm sự phát triển của khối u so với điều trị đối chứng. Nhưng sự kết hợp của hai loại thuốc thậm chí còn hiệu quả hơn trong việc trì hoãn sự phát triển của khối u và nó không gây ra bất kỳ tác dụng phụ độc hại nào.

Tại sao những người lớn tuổi có ít tế bào T điều tiết hơn trong các khối u hắc tố so với những người trẻ tuổi vẫn chưa được biết. Bởi vì những người lớn tuổi có xu hướng có nhiều tế bào T điều hòa hơn trong các cơ quan khác, nên các nhà nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằng việc tuyển dụng các tế bào T điều tiết cho các khối u ác tính cụ thể có thể giảm đi khi chúng ta già đi.

Trong một nghiên cứu tiếp theo, họ đang điều tra vai trò của cấu trúc da trong quá trình này. “Da có một ma trận rất cứng, xác định và bắt đầu bị phá vỡ khi chúng ta già đi. Tiến sĩ Weeraratna cho biết, đây là một phần của những gì chúng tôi nghĩ đang ảnh hưởng đến cách các tế bào miễn dịch di chuyển đến các khối u ác tính.

Tiến sĩ Weeraratna giải thích: Ngoài ra còn có các loại tế bào T điều tiết cụ thể cư trú trên da. Cô ấy nói: “Chúng tôi nghĩ rằng những thứ đó cũng thay đổi theo tuổi tác, vì vậy đó là một thứ khác mà chúng tôi đang khám phá.

Cô ấy nói thêm, tuổi ảnh hưởng như thế nào đến các loại tế bào T được tìm thấy trong các khối u ở phổi hoặc dạ dày, có thể hoàn toàn khác nhau.

Mối quan tâm về phản ứng tự miễn dịch

Một vai trò quan trọng của các tế bào T điều hòa là ngăn chặn hoạt động của các tế bào T gây độc tế bào vô tình tấn công các mô khỏe mạnh. Vì vậy, một số nhà khoa học lo ngại rằng các liệu pháp loại bỏ các tế bào T điều tiết có thể cho phép các tế bào T gây độc tế bào “tự phản ứng” này tấn công các mô khỏe mạnh, có khả năng dẫn đến các bệnh tự miễn dịch.

Tuy nhiên, cho đến nay, những hiệu ứng như vậy vẫn chưa được quan sát thấy. Trong một số thử nghiệm lâm sàng nhỏ, các loại thuốc làm suy giảm tế bào T điều hòa không gây ra phản ứng tự miễn dịch. Tuy nhiên, một loại thuốc như vậy—được gọi là daclizumab (Zinbryta)—gần đây đã bị thu hồi do lo ngại về độc tính trên não.

Tiến sĩ Sharon lưu ý rằng một số thử nghiệm đang diễn ra đang đánh giá hiệu quả của các loại thuốc làm suy giảm tế bào T khác kết hợp với liệu pháp miễn dịch. Ví dụ, các nhà điều tra của một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 do NCI tài trợ đang thử nghiệm varlilumab, một loại thuốc dường như làm cạn kiệt các tế bào T điều hòa khi được sử dụng kết hợp với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nivolumab (Opdivo).

Một thử nghiệm khác, cũng do NCI tài trợ, đang đánh giá mogamulizumab, loại thuốc làm suy giảm tế bào T điều tiết kết hợp với pembrolizumab để điều trị cho những người mắc bệnh u lympho tế bào B lớn lan tỏa. Các nhà điều tra của cả hai thử nghiệm có kế hoạch nghiên cứu vai trò của các tế bào T điều hòa trong đáp ứng điều trị bằng cách kiểm tra mẫu sinh thiết khối u từ những người tham gia.