Theo kết quả từ một nghiên cứu mới, một phương pháp mới để phá vỡ các gen thúc đẩy sự phát triển và lan rộng của các khối u có thể hứa hẹn điều trị một loại ung thư vú ác tính và khó điều trị.

Trong nghiên cứu này, một loại thuốc ngăn chặn hoạt động của một loại enzyme có tên là CDK7 đã ngăn chặn sự tăng sinh tế bào khối u trong các dòng tế bào của ung thư vú bộ ba âm tính và thu nhỏ các khối u trong mô hình chuột thuộc loại ung thư này.

Không giống như nhiều cái gọi là liệu pháp nhắm mục tiêu, loại thuốc này không hoạt động bằng cách nhắm mục tiêu trực tiếp vào các tế bào có sự thay đổi gen cụ thể. Thay vào đó, loại thuốc này hoạt động gián tiếp, thông qua CDK7, để can thiệp vào sự biểu hiện của cái mà các tác giả, Jean Zhao, Ph.D., của Viện Ung thư Dana-Farber và các đồng nghiệp của bà, gọi là “cụm Achilles” của các gen—một nhóm các gen gen mà các tế bào ung thư phụ thuộc nhiều vào.

Báo cáo được xuất bản vào ngày 24 tháng 9 trên tạp chí Cell .

Các nhà nghiên cứu đã viết rằng loại thuốc được thử nghiệm trong nghiên cứu có thể là một lựa chọn đặc biệt hiệu quả để điều trị các bệnh ung thư như ung thư vú bộ ba âm tính dường như không có các gen “điều khiển” riêng lẻ.

Phiên mã nhắm mục tiêu

Ung thư vú bộ ba âm tính, chiếm khoảng 13 phần trăm các trường hợp ung thư vú, thường tái phát sau điều trị ban đầu và có khả năng lây lan cao. Loại ung thư vú này thường được chẩn đoán ở người Mỹ gốc Phi và phụ nữ trẻ hơn so với những phụ nữ khác.

Ngoài việc hung hăng hơn các loại phụ ung thư vú khác, ung thư vú bộ ba âm tính còn khó điều trị hơn. Ví dụ, vì sự tăng trưởng của chúng không được thúc đẩy bởi hormone, nên các liệu pháp hormone như tamoxifen và chất ức chế aromatase không hữu ích trong việc điều trị.

Và từ quan điểm di truyền, hầu hết các bệnh ung thư vú bộ ba âm tính đều có ít điểm tương đồng với nhau. Mặc dù chúng thường chứa nhiều biến đổi di truyền, nhưng rất ít nếu có bất kỳ thay đổi nào trong số này được chia sẻ cho tất cả các bệnh ung thư vú bộ ba âm tính và dường như không có biến đổi nào chịu trách nhiệm chính cho sự phát triển và lây lan của chúng. Vì vậy, không giống như trường hợp ung thư vú dương tính với HER2, các gen điều khiển riêng lẻ cho loại ung thư này có khả năng được nhắm mục tiêu bởi các liệu pháp cụ thể vẫn chưa được xác định.

Tuy nhiên, Tiến sĩ Zhao và các đồng nghiệp của cô giải thích, bằng chứng từ các nghiên cứu khác chỉ ra rằng nhiều khối u bộ ba âm tính liên tục biểu hiện một nhóm gen chung, có vẻ thúc đẩy sự phát triển và lây lan của các loại ung thư này. Các nhà nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằng việc duy trì biểu hiện của tập hợp gen này sẽ yêu cầu phiên mã liên tục – một phần của quá trình giải mã các hướng dẫn trong gen – và do đó, các khối u bộ ba âm tính có thể “nhạy cảm hơn với các loại thuốc nhắm mục tiêu phiên mã”.

Can thiệp vào cơn nghiện

Vì vậy, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm một loại thuốc, THZ1, nhắm vào một loại protein có tên là CDK7, trong một loạt các mô hình tế bào và động vật của bệnh ung thư vú bộ ba âm tính. CDK7 là thành viên của một họ enzym được gọi là kinase phụ thuộc cyclin giúp kiểm soát quá trình phiên mã.

Trong các thí nghiệm trên các dòng tế bào, THZ1 đã ngăn chặn sự tăng sinh của các tế bào ung thư vú bộ ba âm tính nhưng không có tác dụng đối với sự tăng sinh của các tế bào ung thư vú biểu hiện các thụ thể hoóc môn, mặc dù THZ1 đã chặn hoạt động của CDK7 trong cả hai dòng tế bào. Các nhà nghiên cứu viết: Phát hiện này chỉ ra rằng các tế bào bộ ba âm tính “dường như phụ thuộc nhiều hơn vào hoạt động của CDK7” so với các tế bào dương tính với thụ thể hormone.

Loại thuốc này cũng thu nhỏ các khối u trong một số mô hình chuột mắc bệnh ung thư vú bộ ba âm tính, bao gồm các khối u có nguồn gốc từ các mảnh khối u của hai bệnh nhân mắc bệnh di căn mà ung thư đã tiến triển sau nhiều đợt điều trị.

Các nghiên cứu sâu hơn về các dòng tế bào sử dụng công nghệ chỉnh sửa gen để ngăn chặn hoạt động của CDK7, bao gồm cả hệ thống CRISPR/Cas-9, đã cung cấp thêm xác nhận rằng các tế bào ung thư bộ ba âm tính phụ thuộc nhiều vào—hoặc “nghiện”—cụm gen do CDK7 điều chỉnh . Tuy nhiên, Tiến sĩ Zhao và các đồng nghiệp của cô đã báo cáo rằng các tế bào bộ ba âm tính không phụ thuộc vào các gen được quy định bởi các thành viên khác trong gia đình CDK.

Các nghiên cứu trước đây đã phát hiện ra rằng ung thư vú bộ ba âm tính và các dạng xâm lấn của một số bệnh ung thư khác, bao gồm ung thư buồng trứng và ung thư phổi, có kiểu biểu hiện tương tự của các gen trong cụm Achilles này. Do đó, họ viết, phương pháp điều trị này “có thể áp dụng cho các bệnh ung thư khó điều trị khác”.

Hứa hẹn và thận trọng

Ngoài việc cung cấp mục tiêu điều trị, cụm gen có thể là dấu ấn sinh học để xác định những bệnh nhân có thể là ứng cử viên cho THZ1 hoặc các loại thuốc nhắm mục tiêu CDK7 khác, tiến sĩ Hector L. Franco và tiến sĩ W. Lee Kraus viết. .D., thuộc Trung tâm Y tế Tây Nam Đại học Texas, trong một bài xã luận kèm theo.

“Tuy nhiên, do vai trò phổ quát và tầm quan trọng sinh học của phiên mã trong tất cả các tế bào, việc nhắm mục tiêu phiên mã như một chiến lược trị liệu có thể là một thách thức do khả năng thiếu chọn lọc đối với tế bào ung thư so với tế bào bình thường,” họ cảnh báo. “Vì vậy, bắt buộc phải xác định xem khoảng cách điều trị giữa hiệu quả và độc tính đối với các tế bào ác tính và không ác tính có đủ lớn để tạo ra hiệu quả điều trị hay không.”

Đồng tác giả nghiên cứu Daniel Stover, MD, cho biết trong một email, nghiên cứu không tiết lộ bằng chứng về bất kỳ tác dụng ngoài mục tiêu nào. “Tuy nhiên, không thể loại trừ hoàn toàn các tác động ngoài mục tiêu vì [tác nhân] này chưa được thử nghiệm trên người,” ông cảnh báo. Ông nói thêm, nhóm nghiên cứu “hy vọng” rằng họ sẽ có thể thử nghiệm các tác nhân nhắm mục tiêu CDK7 ở những bệnh nhân ung thư vú bộ ba âm tính.

Syros Pharmaceuticals, một công ty dược phẩm được thành lập bởi các đồng tác giả nghiên cứu là Tiến sĩ Nathanael Gray và Tiến sĩ Richard Young, đã cấp phép cho Dana-Farber các quyền để phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu CDK7.