Với việc sử dụng ngày càng nhiều các liệu pháp ngăn chặn hormone hiệu quả cao đối với bệnh ung thư tuyến tiền liệt tiến triển, chẳng hạn như abiraterone (Zytiga®) ^® và enzalutamide (Xtandi®) ^® , các nhà nghiên cứu đã xác định được một loại phụ ung thư tuyến tiền liệt di căn mới nổi kháng lại các liệu pháp này.

Theo nghiên cứu mới được công bố vào ngày 9 tháng 10 trên tạp chí Cancer Cell , một số bệnh ung thư tuyến tiền liệt di căn có thể phát triển mà không cần sự trợ giúp của bất kỳ loại tín hiệu nào do nội tiết tố nam điều khiển, chẳng hạn như testosterone. Thay vào đó, các tế bào khối u dường như đang sử dụng một con đường truyền tín hiệu tế bào được gọi là con đường yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF).

“Những căn bệnh ung thư này chắc chắn không tĩnh tại; Peter Nelson, MD, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Fred Hutchinson ở Seattle, một trong những tác giả chính của nghiên cứu cho biết, chúng đang tiếp tục phát triển dưới áp lực của các phương pháp điều trị của chúng tôi.

Tiến sĩ Nelson giải thích rằng điều may mắn cho phát hiện của họ là các loại thuốc nhắm vào con đường FGF tồn tại và đã được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu.

“Đó là một tình huống tin xấu/tin tốt: Mặc dù bạn đã trải qua một liệu pháp và có những tác nhân mới gây ra các bệnh ung thư này, điều đó cũng có nghĩa là có thể có các mục tiêu [điều trị] mới.”

Ngoài sự phụ thuộc vào các thụ thể Androgen

Các bác sĩ điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt từ lâu đã quan sát thấy rằng các khối u cuối cùng phát triển đề kháng với liệu pháp hormone, làm gián đoạn khả năng của nội tiết tố androgen để giúp các tế bào ung thư tuyến tiền liệt tồn tại và phát triển.

Người ta cho rằng sự đề kháng này xảy ra là do các tế bào ung thư tuyến tiền liệt đã phát triển các cơ chế để bật lại các con đường truyền tín hiệu của thụ thể androgen này, Kathleen Kelly, Tiến sĩ, trưởng Phòng thí nghiệm Sinh bệnh học Ung thư Sinh dục tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người đã giải thích. không tham gia nghiên cứu.

Nhưng kể từ khi giới thiệu các liệu pháp ức chế androgen thế hệ hiện tại, các bác sĩ đã báo cáo rằng nam giới dường như đang phát triển các khối u di căn không phụ thuộc vào tín hiệu của thụ thể androgen, Tiến sĩ Kelly nói thêm.

Để xác định các con đường phân tử cho phép các tế bào ung thư tuyến tiền liệt tồn tại và phát triển mà không cần hoạt động của thụ thể androgen, Tiến sĩ Nelson và các đồng nghiệp của ông đã bắt đầu nghiên cứu bằng cách sử dụng nhiều kỹ thuật phòng thí nghiệm để từ từ tước đi khả năng sử dụng tín hiệu của thụ thể androgen của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt.

Tiến sĩ Nelson giải thích rằng họ mong đợi một loại tế bào ung thư tuyến tiền liệt độc lập với androgen, được gọi là ung thư tuyến tiền liệt thần kinh nội tiết, sẽ phát triển. Sự phát triển của khối u tuyến tiền liệt thần kinh nội tiết trước đây đã được quan sát thấy ở những người đàn ông trải qua liệu pháp hormone dài hạn.

Mặc dù các nhà nghiên cứu đã thấy một số tế bào phát triển các đặc điểm phân tử của khối u tuyến tiền liệt thần kinh nội tiết, nhưng họ ngạc nhiên khi thấy nhiều loại kháng thuốc mới phát triển. Những tế bào ung thư tuyến tiền liệt “âm tính kép” này không cần thụ thể androgen cũng như tín hiệu thần kinh nội tiết để tồn tại.

Thay vào đó, bằng cách sử dụng một loạt các phương pháp thử nghiệm, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các tế bào ung thư tuyến tiền liệt âm tính kép dựa vào FGF và một con đường truyền tín hiệu được kích hoạt bởi FGF, được gọi là con đường MAPK, cho sự phát triển của chúng.

Khi nhóm nghiên cứu xử lý các tế bào âm tính kép bằng thuốc ngăn chặn FGF hoặc MAPK, các tế bào ngừng phát triển và bắt đầu chết. Khi họ cấy các tế bào ung thư tuyến tiền liệt do FGF điều khiển vào chuột, việc điều trị chuột bằng chất ức chế tín hiệu FGF làm giảm đáng kể sự phát triển của khối u so với chuột đối chứng không được điều trị tích cực.

Thật bất ngờ, những tế bào này dường như không có bất kỳ thay đổi di truyền nào có thể giải thích sự phụ thuộc của chúng vào FGF và MAPK, Tiến sĩ Nelson giải thích. Tại thời điểm này, ông nói, vẫn chưa rõ làm thế nào các tế bào ung thư tuyến tiền liệt kháng thuốc này phát sinh.

Tiến sĩ Nelson cho biết, có thể là do những thay đổi biểu sinh trong tế bào hoặc có thể là do các tế bào đã có được khả năng sử dụng các phân tử tín hiệu do mô bình thường xung quanh chúng (môi trường vi mô) tạo ra. Các nhà nghiên cứu đã bắt đầu nghiên cứu kiểm tra xem những thay đổi biểu sinh có đóng vai trò gì trong loại ung thư tuyến tiền liệt kháng trị mới này hay không.

Khi nhóm nghiên cứu thực hiện các thí nghiệm tương tự trên các mẫu khối u tuyến tiền liệt di căn được thu thập từ những bệnh nhân được điều trị trong khoảng thời gian hai thập kỷ (kết thúc vào năm 2016), họ đã thấy một mô hình kháng thuốc phát triển tương tự như những gì họ đã quan sát được trong phòng thí nghiệm.

Khi họ xem xét các mẫu khối u được thu thập trước khi sử dụng abiraterone và enzalutamide, các khối u tuyến tiền liệt thần kinh nội tiết phổ biến gấp đôi so với các khối u do FGF điều khiển. Trong các mẫu được lấy từ năm 2012 đến 2016—sau khi thuốc được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt—các khối u do FGF điều khiển phổ biến gấp đôi so với các khối u thần kinh nội tiết.

Tiến sĩ Kelly nhận xét: “Tôi nghĩ những [phát hiện] này sẽ là tài liệu tham khảo cho mọi người trong lĩnh vực này khi suy nghĩ về việc ung thư tuyến tiền liệt đang thay đổi như thế nào”.

Các chiến lược điều trị tiềm năng trong tương lai cho ung thư tuyến tiền liệt di căn

Tiến sĩ Nelson cho biết những phát hiện này có thể có ý nghĩa đối với các thử nghiệm về chất ức chế FGF. Ví dụ, một chất ức chế thụ thể FGF, dovitinib, đã được thử nghiệm ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn. Tỷ lệ đáp ứng cho bệnh nhân dùng thuốc là khiêm tốn. Tuy nhiên, Tiến sĩ Nelson giải thích, điều này có thể là do hầu hết những người tham gia có khối u vẫn có thể sử dụng con đường thụ thể androgen và không hoàn toàn phụ thuộc vào tín hiệu FGF.

Đối với các thử nghiệm trong tương lai nhắm vào con đường truyền tín hiệu FGF ở những bệnh nhân mắc bệnh di căn, “chúng tôi sẽ phải lựa chọn những bệnh nhân này một cách cẩn thận,” Tiến sĩ Nelson cho biết. Các nhà nghiên cứu sẽ cần bao gồm những bệnh nhân có khối u “ở những nơi khá rõ ràng là con đường thụ thể androgen bị tắt và con đường FGF được bật. Chúng tôi dự đoán rằng họ sẽ có phản ứng mạnh mẽ hơn đối với liệu pháp nhắm vào con đường đó.”

Ông tiếp tục, cách tiếp cận cuối cùng để điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn có thể là nhắm mục tiêu vào nhiều hơn một con đường truyền tín hiệu ở phía trước.

Chiến lược này gần đây đã trở thành tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt di căn vẫn phụ thuộc vào tín hiệu androgen (ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với nội tiết tố), dựa trên kết quả từ các nghiên cứu lớn bao gồm các thử nghiệm lâm sàng CHAARTED, LATITUDE và STAMPEDE.

Những thử nghiệm này cho thấy những người đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy cảm với hormone được điều trị bằng liệu pháp loại bỏ androgen (ADT) tiêu chuẩn cộng với docetaxel hoặc abiraterone sống lâu hơn những người đàn ông chỉ điều trị bằng ADT tiêu chuẩn.

Nếu các nghiên cứu cho thấy rằng các chất ức chế con đường truyền tín hiệu FGF kéo dài thời gian sống sót ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn không phụ thuộc vào androgen mà phụ thuộc vào tín hiệu FGF, thì chiến lược dài hạn có thể là kết hợp các chất ức chế FGF như một phần của liệu pháp đầu tay cho bệnh di căn thay vì chờ đợi. để phát triển kháng androgen, Tiến sĩ Nelson suy đoán.

Ông kết luận: “Bằng cách không cho các tế bào cơ hội phát triển những con đường khác này, bạn có thể có kết quả lâu dài tốt hơn.