Hai nghiên cứu mới đã phát hiện ra một lỗ hổng trong các dạng khối u não khác nhau có thể khiến các bệnh ung thư nhạy cảm với các phương pháp điều trị giống nhau. Các khối u não là u thần kinh đệm, là một trong những bệnh ung thư nguy hiểm nhất.

Một nghiên cứu tập trung vào u thần kinh đệm lan tỏa ở giữa, thường xảy ra ở trẻ em. Nghiên cứu khác tập trung vào u thần kinh đệm với đột biến gen IDH1 hoặc IDH2 , có xu hướng xảy ra ở người lớn.

Cả hai cuộc điều tra đều dẫn đến một nhận thức giống nhau: Một số u thần kinh đệm trở nên phụ thuộc để tồn tại dựa trên một trong những cách tế bào sản xuất hóa chất gọi là nucleotide pyrimidine, là thành phần của DNA.

Sự phụ thuộc của một số tế bào u thần kinh đệm vào quá trình này, được gọi là tổng hợp nucleotide de novo pyrimidine, tạo ra một lỗ hổng. Và nghiên cứu mới cho thấy rằng một loại thuốc có thể khai thác lỗ hổng này vì lợi ích của bệnh nhân bị u thần kinh đệm.

Trong cả hai nghiên cứu, một loại thuốc có tên BAY 2402234 đã thâm nhập vào não của những con chuột bị u thần kinh đệm và thu nhỏ khối u của chúng, mặc dù theo các cơ chế khác nhau. Kết quả từ các nghiên cứu do NCI hỗ trợ đã được công bố trên tạp chí Cancer Cell vào ngày 18 tháng 8.

Dựa trên những phát hiện này, cả hai nhóm điều tra viên đang lên kế hoạch thử nghiệm lâm sàng để thử nghiệm thuốc ở những người bị u thần kinh đệm đường giữa lan tỏa hoặc u thần kinh đệm đột biến IDH .

Mioara Larion, Tiến sĩ, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, cho biết: “Thuốc này ngăn chặn sự hình thành của một trong những khối cấu tạo của DNA, làm giảm khả năng phân chia hoặc tự sửa chữa của tế bào ung thư và dẫn đến chết tế bào”. nghiên cứu các khối u não nhưng không có vai trò gì trong các nghiên cứu mới.

Tiến sĩ Larion tiếp tục phát hiện ra rằng “hai khối u não rất khác nhau có chung một lỗ hổng là điều bất ngờ và rất thú vị”. “Chúng tôi và những người khác rất vui mừng về khả năng sử dụng các chất ức chế nhắm vào các con đường trao đổi chất nhất định để điều trị cho bệnh nhân.”

Nhu cầu tuyệt vọng về phương pháp điều trị mới

Gliomas là khối u não phổ biến nhất ở người lớn. Căn bệnh ung thư này thường gây tử vong và không có loại thuốc mới nào được phê duyệt cho căn bệnh này trong thập kỷ qua.

Diana Shi, MD, thuộc Viện Ung thư Dana-Farber, và là thành viên của nhóm thực hiện nghiên cứu về u thần kinh đệm với đột biến IDH , cho biết: “Có một nhu cầu cấp thiết về các phương pháp điều trị mới đối với u não thần kinh đệm.

Tiến sĩ Shi và các đồng nghiệp của cô đã xác định BAY 2402234 trong khi sàng lọc hàng trăm hợp chất để tìm khả năng làm chậm sự phát triển của các tế bào u thần kinh đệm đột biến IDH . Loại thuốc này đã được thử nghiệm ở những người mắc bệnh bạch cầu, ngăn chặn hoạt động của một loại enzyme gọi là DHODH, có liên quan đến quá trình tổng hợp pyrimidine.

Trong các thí nghiệm với mô hình chuột, loại thuốc này đã ức chế sự phát triển của u thần kinh đệm đột biến IDH nhưng không ức chế u thần kinh đệm không có đột biến.

Trong các tế bào u thần kinh đệm, đột biến IDH có thể gây tổn thương DNA khi có sự mất cân bằng về mức độ nucleotide. Các nhà nghiên cứu nhận thấy những sự mất cân bằng này là do ngăn chặn quá trình tổng hợp pyrimidine.

Họ cũng quan sát thấy rằng các gen liên quan đến việc cảm nhận và sửa chữa tổn thương DNA ít hoạt động hơn trong các u thần kinh đệm đột biến IDH so với các u thần kinh đệm không có các đột biến này.

“Chúng tôi tin rằng những bệnh nhân mắc u thần kinh đệm đột biến IDH có thể được hưởng lợi từ các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu … DHODH,” Samuel McBrayer, Ph.D., thuộc Viện Nghiên cứu Trung tâm Y tế Trẻ em tại UT Southwestern, người đồng lãnh đạo nghiên cứu với William cho biết. G. Kaelin, Jr., MD, của Dana-Farber.

Bước tiếp theo, các nhà nghiên cứu đang làm việc để đạt được thỏa thuận với các nhà phát triển BAY 2402234, Viện Broad và Dược phẩm Bayer, để tiến hành thử nghiệm lâm sàng loại thuốc này ở những người mắc một số loại u thần kinh đệm.

Thử nghiệm sẽ được tài trợ bởi Mạng điều trị u nguyên bào thần kinh đệm của NCI (xem hộp) và sẽ tập trung vào một loại u thần kinh đệm được gọi là u tế bào hình sao đột biến IDH cấp độ 4.

Phát triển các mô hình mới của u thần kinh đệm

Một thách thức trong việc phát triển các phương pháp điều trị u thần kinh đệm là số lượng mô hình hạn chế để đánh giá cách một loại thuốc có thể ảnh hưởng đến khối u não.

Kalil Abdullah, MD, một bác sĩ giải phẫu thần kinh chuyên điều trị khối u não cho biết: “Chúng tôi không có cách nào tốt để đánh giá các loại thuốc mới trước khi chúng được thử nghiệm ở những bệnh nhân mắc u thần kinh đệm và đây thực sự là một nút thắt trong nghiên cứu. Trung tâm Ung thư Hillman của Đại học Pittsburgh.

Để giải quyết thách thức này, phòng thí nghiệm của ông đã phát triển các mô hình được gọi là organoids được phẫu thuật giải phẫu, là những biểu diễn 3 chiều nhỏ của khối u của bệnh nhân. Những mô hình này được lấy từ các mẫu mô được thu thập trong quá trình phẫu thuật não và chúng giữ lại nhiều đặc điểm sinh học của khối u ban đầu.

Trong nghiên cứu mới, BAY 2402234 ưu tiên tiêu diệt các chất hữu cơ được tạo ra từ u thần kinh đệm đột biến IDH so với các chất hữu cơ được tạo ra từ u thần kinh đệm thiếu đột biến.

Tiến sĩ Abdullah cho biết: “Theo những gì chúng tôi biết, đây là nghiên cứu đầu tiên sử dụng các chất hữu cơ được phát triển từ những bệnh nhân bị u thần kinh đệm ở mức độ thấp hơn để đánh giá một loại thuốc mới. “Và kết quả rất hứa hẹn.”

Nhu cầu cấp thiết về tiến bộ chống lại u thần kinh đệm ở trẻ em

Cũng như u thần kinh đệm ở người lớn, có rất ít tiến bộ trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới cho u thần kinh đệm xảy ra ở trẻ em. Loại u thần kinh đệm lan tỏa ở giữa bao gồm các khối u xâm lấn được gọi là u thần kinh đệm cầu não lan tỏa, thường xảy ra ở trẻ em và hầu như đều gây tử vong.

Daphne Haas-Kogan, MD, chủ tịch Khoa Ung thư Bức xạ tại Dana-Farber và dẫn đầu nghiên cứu mới về những u thần kinh đệm này cho biết: “Không có tiến bộ nào về bất kỳ chất nào trong điều trị u thần kinh đệm lan tỏa ở giữa trong nhiều thập kỷ. .

Cô ấy tiếp tục: “Sự can thiệp duy nhất có tác dụng làm giảm bớt các triệu chứng của bệnh nhân là bức xạ. “Nhưng bức xạ không chữa được bệnh, và do đó mọi bệnh nhân mắc bệnh này đều chết.”

Để xác định các phương pháp điều trị mới cho u thần kinh đệm lan tỏa ở giữa, Tiến sĩ Haas-Kogan và các đồng nghiệp của cô đã tiến hành sàng lọc CRISPR, màn hình này có thể tiết lộ các gen cần thiết cho sự tồn tại của một số tế bào. Các nhà nghiên cứu nhận thấy đối với một số u thần kinh đệm lan tỏa ở giữa, con đường tổng hợp nucleotide de novo pyrimidine dường như rất cần thiết. Họ tin rằng sự phụ thuộc này có thể phát sinh do một con đường thay thế được sử dụng để sản xuất pyrimidine ngừng hoạt động như bình thường.

Tiến sĩ Haas-Kogan nói: “Chúng tôi muốn hiểu rõ hơn về cơ chế này. “Công việc có thể tiết lộ các lỗ hổng bổ sung trong các khối u này có thể chỉ ra các liệu pháp tiềm năng.”

Khi các nhà nghiên cứu thử nghiệm loại thuốc BAY 2402234 trên mô hình chuột bị u thần kinh đệm lan tỏa ở giữa, nó đã thu nhỏ các khối u. Nhưng các khối u cuối cùng bắt đầu phát triển trở lại và những con chuột chết vì căn bệnh này.

Tiến sĩ Sharmistha Pal của Dana-Farber và là đồng tác giả của nghiên cứu cho biết: “Thuốc kéo dài thời gian sống sót của chuột, nhưng nó không phải là thuốc chữa bệnh. Bà lưu ý rằng nhiều bệnh ung thư phát triển đề kháng với các liệu pháp riêng lẻ và các nhà nghiên cứu đang khám phá các chiến lược để khắc phục tình trạng kháng thuốc.

Các nhà nghiên cứu đang lên kế hoạch thử nghiệm BAY 2402234 ở những bệnh nhân bị u thần kinh đệm lan tỏa ở giữa thông qua Hiệp hội Ung thư Thần kinh Nhi khoa Thái Bình Dương. Nhóm, bao gồm hơn 20 bệnh viện trên khắp thế giới, đã thử nghiệm cho những bệnh nhân bị u thần kinh đệm lan tỏa ở giữa, cho phép bổ sung các tác nhân mới khi chúng được phát hiện.

Xây dựng sự hợp tác khoa học mạnh mẽ

Các nghiên cứu về tế bào ung thư về u thần kinh đệm nêu bật giá trị của sự hợp tác giữa các nhà nghiên cứu nghiên cứu các loại ung thư khác nhau, Amanda Haddock, chủ tịch của Dragon Master Foundation, một tổ chức phi lợi nhuận chuyên thúc đẩy nghiên cứu ung thư, người không có vai trò trong các nghiên cứu về u thần kinh đệm.

Những nghiên cứu này bắt đầu như những cuộc điều tra độc lập. Nhưng vài năm trước, các nhóm nghiên cứu đã bắt đầu chia sẻ thông tin sau khi Tiến sĩ. Haas-Kogan và Kaelin đã có một cuộc trò chuyện tình cờ tại một cuộc họp khoa học về u thần kinh đệm.

Sau một ngày thuyết trình tại Phòng thí nghiệm Cold Spring Harbor, các đồng nghiệp của Dana-Farber đã gặp nhau trước bữa tối. Khi họ trò chuyện, mỗi điều tra viên đã chia sẻ những phác thảo về nghiên cứu u thần kinh đệm của họ, tiết lộ sự tồn tại của các nghiên cứu song song.

“Tại thời điểm đó, chúng tôi đã hợp lực,” Tiến sĩ Haas-Kogan cho biết, người lưu ý rằng sự hợp tác đã đẩy nhanh công việc của nhóm cô. Đối với một điều, Drs. Kaelin và McBrayer đã xác định BAY 2402234 là một phương pháp điều trị tiềm năng cho u thần kinh đệm đột biến IDH và Tiến sĩ Haas-Kogan không biết về loại thuốc này.

Điều quan trọng không kém là nhóm của Tiến sĩ McBrayer có chuyên môn trong việc thiết kế các nghiên cứu về quá trình trao đổi chất và giải thích kết quả. Tiến sĩ Haas-Kogan cho biết: “Họ đã chia sẻ kiến thức này với chúng tôi qua nhiều cuộc gọi Zoom.

Tương tự như vậy, Tiến sĩ McBrayer cho biết nhóm của ông đã thu được lợi ích từ việc thu thập “bằng chứng xác thực từ hai tập hợp con của các khối u não”. Hy vọng bây giờ là những người bị u thần kinh đệm một ngày nào đó cũng sẽ được hưởng lợi.

“May mắn thay, những nhà nghiên cứu này đã phát hiện ra nhau và có thể bổ sung cho công việc của nhau,” Haddock nói. “Đây chính xác là kiểu hợp tác mang lại lợi ích tốt nhất cho bệnh nhân và chúng ta cần khuyến khích cũng như khen thưởng cho kiểu công việc này.”