Microscope images of macrophage immune cells that have engulfed breast cancer cells treated with a CD24-blocking antibody.

Các tế bào miễn dịch được gọi là đại thực bào (màu xanh lá cây) đã tiêu diệt các tế bào ung thư vú (màu đỏ) được điều trị bằng các kháng thể ngăn chặn các protein CD24 và CD47.

Tín dụng: Phòng thí nghiệm Amira Barkal/Weissman, Đại học Stanford

Một đặc tính của các tế bào ung thư có thể giúp chúng giành được và duy trì chỗ đứng trong cơ thể là khả năng trốn tránh sự phát hiện và tiêu diệt của hệ thống miễn dịch của con người. Ví dụ, một số tế bào khối u tạo ra lượng protein cao hơn bình thường được gọi là tín hiệu “đừng ăn thịt tôi”, tín hiệu này được tìm thấy trên bề mặt tế bào.

Những protein “đừng ăn thịt tôi” này là một loại điểm kiểm soát miễn dịch. Irving Weissman, MD, thuộc Trường Y khoa Đại học Stanford, giải thích rằng chúng “giống như áo khoác tàng hình đối với bệnh ung thư”, ngăn chặn các tế bào bạch cầu gọi là đại thực bào phát hiện, nhấn chìm và nuốt chửng các tế bào khối u.

Trong một nghiên cứu mới, Tiến sĩ Weissman và các đồng nghiệp của ông đã phát hiện ra rằng một loại protein có tên CD24 là tín hiệu “đừng ăn thịt tôi” mới mà họ tin rằng đó là mục tiêu tiềm năng cho liệu pháp miễn dịch ung thư.

Amira Barkal, MD, Ph.D. sinh viên tại Stanford và là nhà nghiên cứu chính của nghiên cứu mới, được công bố vào ngày 31 tháng 7 trên tạp chí Nature .

Susan McCarthy, Ph.D., thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI cho biết, cần nghiên cứu thêm để hiểu rõ hơn về vai trò của CD24 trong các khối u ở người và phát triển các loại thuốc có thể ngăn chặn hoạt động của nó. Nhưng nghiên cứu “cung cấp những khả năng thực sự” nhắm mục tiêu vào CD24 có thể giúp hệ thống miễn dịch của bệnh nhân hoạt động mạnh mẽ hơn chống lại một số bệnh ung thư, bao gồm ung thư buồng trứng và ung thư vú bộ ba âm tính, mà liệu pháp miễn dịch cho đến nay vẫn cho thấy hiệu quả hạn chế, Tiến sĩ McCarthy nói.

Hầu hết các loại liệu pháp miễn dịch đã sử dụng các tế bào bạch cầu đích được gọi là tế bào T, là thành phần chính của tuyến phòng thủ miễn dịch thứ hai của cơ thể, được gọi là miễn dịch thích nghi. Ngược lại, các đại thực bào, mà CD24 hoạt động ngăn chặn, là một phần của hệ thống miễn dịch bẩm sinh—tuyến phòng thủ đầu tiên của cơ thể chống lại nhiễm trùng và các tế bào bất thường.

Tiến sĩ McCarthy cho biết những phát hiện mới là một lời nhắc nhở rằng các đại thực bào, chứ không chỉ các tế bào T, có thể loại bỏ các tế bào ung thư.

Tìm kiếm tín hiệu ‘Đừng ăn thịt tôi’ mới

Mục đích thông thường của các tín hiệu “đừng ăn thịt tôi” là để ngăn các đại thực bào tấn công các tế bào bình thường trong cơ thể. Trong thập kỷ qua, phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Weissman đã xác định được ba loại protein “không ăn thịt tôi” khác là PD-L1, CD47 và B2M, mà các tế bào ung thư sử dụng để trốn tránh các đại thực bào.

Ngoài vai trò là tín hiệu “đừng ăn thịt tôi” đối với các đại thực bào, PD-L1, hiện diện trên một số tế bào khối u, liên kết với protein điểm kiểm tra miễn dịch PD-1 trên tế bào T để loại bỏ phản ứng miễn dịch thích nghi.

Các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu PD-L1 trên các tế bào khối u đã được sử dụng để điều trị một số loại ung thư và các kháng thể ngăn chặn CD47 đang được thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn đầu. (Tiến sĩ Weissman là người đồng sáng lập, giám đốc và nhà tư vấn tại một công ty có giấy phép khám phá dựa trên CD47.)

Bởi vì không phải tất cả các bệnh nhân ung thư biểu hiện CD47 đều phản ứng như nhau với các kháng thể ngăn chặn CD47, Barkal và những người khác trong phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Weissman nghi ngờ rằng một số tế bào khối u có thêm các protein “không ăn tôi” chưa được biết đến.

Để tìm kiếm các protein “đừng ăn thịt tôi” mới, nhóm nghiên cứu đã lợi dụng thực tế là cả ba loại protein đã được xác định trước đó thuộc loại này đều tạo ra các loại tín hiệu tương tự bên trong các đại thực bào. Tiến sĩ Weissman cho biết những tín hiệu này ngăn chặn khả năng nuốt chửng các tế bào của các đại thực bào.

“Chúng tôi bắt đầu tìm kiếm nhiều loại ung thư ở người để xem liệu có các phân tử bổ sung sử dụng cùng loại cơ chế truyền tín hiệu này và hiện diện ở mức độ cao trong các loại khối u khác nhau hay không. Và đó là cách chúng tôi tập trung vào CD24,” Barkal nói.

Sử dụng dữ liệu từ chương trình The Cancer Genome Atlas và chương trình TARGET của NCI, nhóm Stanford đã phát hiện ra rằng biểu hiện của gen CD24 trong các khối u cao hơn trong mô bình thường tương ứng. Biểu hiện CD24 tăng đáng kể nhất trong ung thư buồng trứng. Nó cũng cao hơn rõ rệt ở ung thư vú bộ ba âm tính so với tế bào vú khỏe mạnh hoặc ở ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen và progesterone.

Trong các thí nghiệm tiếp theo, nhóm nghiên cứu đã chỉ ra rằng các đại thực bào thâm nhập vào các khối u tương tác với CD24 thông qua một thụ thể có tên là Siglec-10.

Trường hợp chặn CD24

Để tìm hiểu xem CD24 có phải là protein “đừng ăn thịt tôi” mới hay không, các nhà nghiên cứu đã sử dụng công cụ chỉnh sửa gen để loại bỏ gen tạo ra protein CD24 khỏi dòng tế bào ung thư vú ở người được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm. Sau đó, họ trộn các tế bào thiếu CD24 và các tế bào ung thư vú bình thường với các đại thực bào của con người trong các đĩa thí nghiệm.

Barkal cho biết: “Chúng tôi thấy rằng các tế bào thiếu CD24 bị các đại thực bào nuốt chửng và ăn hoặc dọn sạch dễ dàng hơn nhiều so với các tế bào ung thư thiếu CD24.

Điều trị các tế bào khối u biểu hiện CD24—bao gồm cả những tế bào từ bệnh nhân ung thư buồng trứng di căn hoặc ung thư vú bộ ba âm tính—bằng một kháng thể ngăn chặn sự tương tác giữa CD24 và thụ thể của nó trên đại thực bào, Siglec-10, cũng tăng cường khả năng loại bỏ tế bào của đại thực bào. Tế bào khối u. Ngược lại, kháng thể ngăn chặn CD24 không có tác dụng làm sạch tế bào khối u thiếu CD24 ở đại thực bào.

Các thí nghiệm trên chuột đã liên kết thêm CD24 với sự phát triển của khối u và cho thấy rằng nó có thể ngăn chặn các đại thực bào tấn công các tế bào khối u. Ngoài ra, ở những con chuột có khối u đã hình thành, việc điều trị bằng năm liều kháng thể ngăn chặn CD24 trong 2 tuần đã làm giảm sự phát triển của khối u so với điều trị bằng kháng thể (đối chứng) nhắm mục tiêu không phải CD24.

Vì một số tế bào khối u có thể có mức độ cao của cả CD24 và CD47, nên nhóm nghiên cứu cũng đã thử nghiệm tác động của việc điều trị kết hợp với các kháng thể ngăn chặn CD24- và CD47 trên các loại tế bào khối u khác nhau trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm.

Các phát hiện cho thấy rằng việc ngăn chặn nhiều protein “đừng ăn thịt tôi” có thể hiệu quả hơn trong điều trị một số bệnh ung thư, nhóm nghiên cứu kết luận và CD24 là tín hiệu “đừng ăn thịt tôi” chiếm ưu thế trong các bệnh ung thư khác, bao gồm ung thư buồng trứng và ung thư. ung thư vú bộ ba âm tính.

Và vì mức độ CD24 cao hơn rõ rệt ở một số khối u so với mô bình thường tương ứng, Barkal cho biết, các liệu pháp ngăn chặn CD24 có thể nhắm mục tiêu và loại bỏ các tế bào khối u mà không làm hại các tế bào khỏe mạnh.

“Nghiên cứu này rất quan trọng vì chúng tôi đã có dấu hiệu từ các nghiên cứu trước đó rằng nếu một tế bào khối u có nhiều protein ‘không ăn thịt tôi’, thì bạn sẽ phải chặn nhiều protein và tìm ra loại nào quan trọng đối với từng loại ung thư. gõ,” Tiến sĩ McCarthy nói.

Vạch ra một con đường phía trước

Để theo dõi những phát hiện mới, Barkal cho biết, “Chúng tôi sẽ cần phân tích thêm các khối u nguyên phát từ bệnh nhân để tìm ra mức độ hiện diện của CD24—và được tìm thấy ở mức độ cao—trong ung thư vú, buồng trứng và các bệnh ung thư khác.”

Tiến sĩ Weissman cho biết, công việc trong tương lai cũng sẽ cần xác định xem có thêm tín hiệu “đừng ăn thịt tôi” cần bị chặn hay không. Ông nói, việc xác định những tín hiệu nào được biểu hiện ở từng loại ung thư, cũng như ở những bệnh nhân khác nhau có cùng loại khối u, có thể giúp dự đoán bệnh nhân nào sẽ đáp ứng với các liệu pháp cụ thể ngăn chặn các tín hiệu này.

Barkal cho biết về lâu dài, nhóm nghiên cứu hy vọng sẽ phát triển được một loại kháng thể ngăn chặn CD24 an toàn để sử dụng cho người và bắt đầu thử nghiệm trên bệnh nhân.

Barkal cho biết: “Chúng tôi vẫn chưa biết liệu việc phong tỏa CD24 sẽ có hiệu quả đối với một số bệnh ung thư hay liệu nó có cần được kết hợp với các liệu pháp miễn dịch khác hoặc các loại thuốc chống ung thư khác để tối ưu hóa hiệu quả hay không.

Ngoài ra, Tiến sĩ Weissman cảnh báo, trong khi nhóm nghiên cứu sử dụng một loại đại thực bào cụ thể của con người trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm của họ, thì tình hình ở bệnh nhân có thể phức tạp hơn. Hệ thống miễn dịch của con người bao gồm nhiều phân nhóm đại thực bào và các khối u riêng lẻ của con người có thể chứa nhiều hơn một trong số đó, ông nói.