Các loại thuốc được gọi là chất ức chế PARP được sử dụng để điều trị cho một số phụ nữ bị ung thư buồng trứng tiến triển đã quay trở lại sau khi điều trị trước đó. Giờ đây, kết quả từ ba thử nghiệm lâm sàng mới cho thấy các loại thuốc này cũng có thể mang lại lợi ích cho những phụ nữ mới được chẩn đoán mắc bệnh ung thư buồng trứng giai đoạn cuối.

Các nghiên cứu—lần lượt thử nghiệm các chất ức chế PARP niraparib (Zejula), olaparib (Lynparza) và veliparib—liên quan đến những phụ nữ mắc ung thư buồng trứng biểu mô huyết thanh mức độ cao, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát.

Phương pháp điều trị ban đầu tiêu chuẩn dành cho phụ nữ mắc bệnh ung thư buồng trứng giai đoạn cuối mới được chẩn đoán thường bao gồm liệu pháp đầu tay với sự kết hợp giữa phẫu thuật và hóa trị, đôi khi sau đó là liệu pháp duy trì—một phương pháp điều trị bổ sung nhằm giúp ngăn ngừa ung thư tái phát. Nhưng đối với hầu hết bệnh nhân, ung thư vẫn tái phát trong vòng 3 năm kể từ lần điều trị đầu tiên.

Trong cả ba nghiên cứu, việc sử dụng chất ức chế PARP như liệu pháp đầu tay, liệu pháp duy trì hoặc cả hai đều làm chậm đáng kể thời gian trước khi bệnh ung thư của người tham gia quay trở lại hoặc trở nên tồi tệ hơn. Kết quả từ cả ba thử nghiệm đã được trình bày gần đây tại Hội nghị của Hiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu (ESMO) năm 2019 ở Barcelona, Tây Ban Nha.

“Sau nhiều thập kỷ nghiên cứu các phương pháp hóa trị liệu khác nhau, đây là lần đầu tiên chúng tôi kéo dài thời gian sống không bệnh tiến triển một cách có ý nghĩa và hy vọng chúng tôi sẽ cải thiện kết quả lâu dài,” Ana Oaknin, MD, thuộc Viện Ung thư Vall d’ Hebron ở Barcelona, một nhà nghiên cứu trên một trong những thử nghiệm, cho biết trong một thông cáo báo chí.

Christina Annunziata, MD, Ph.D., thuộc Chi nhánh Ung thư Phụ nữ tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người không tham gia vào nghiên cứu, nói rằng những kết quả này rất thú vị, nhưng bà lưu ý rằng sự khác biệt giữa các thiết kế và kết quả nghiên cứu đặt ra câu hỏi về cách tốt nhất để kết hợp các chất ức chế PARP khác nhau vào các chiến lược điều trị cho phụ nữ bị ung thư buồng trứng.

Tiến sĩ Annunziata cho biết thêm, các chuyên gia hiện đang làm việc cùng nhau để soạn thảo các hướng dẫn mới về điều trị ung thư buồng trứng.

Rắc rối với sửa chữa DNA

Cứ ba phụ nữ bị ung thư buồng trứng thì có một người có khối u không thể sửa chữa một loại tổn thương DNA nào đó. Ví dụ, đột biến có hại trong gen BRCA1 và BRCA2 dẫn đến sửa chữa DNA bị lỗi.

Các khối u thiếu khả năng sửa chữa DNA quan trọng này được gọi là thiếu tái tổ hợp tương đồng, hay HRD. HRD được định nghĩa là sự hiện diện của đột biến BRCA có hại hoặc một số điểm nhất định trong bài kiểm tra phân tử.

Năm 2018, một thử nghiệm lâm sàng mang tính bước ngoặt cho thấy liệu pháp duy trì bằng thuốc ức chế PARP olaparib mang lại lợi ích cho phụ nữ bị ung thư buồng trứng có đột biến BRCA có hại.

Kể từ đó, các bác sĩ đã đặt câu hỏi liệu các chất ức chế PARP có mang lại lợi ích cho nhóm phụ nữ lớn hơn có khối u HRD và phụ nữ có khối u buồng trứng không phải HRD hay không. Ba thử nghiệm lâm sàng mới bắt đầu giải quyết những câu hỏi này.

PRIMA: Niraparib như liệu pháp duy trì

Trong một trong những thử nghiệm mới, thử nghiệm quốc tế có tên PRIMA, chất ức chế PARP niraparib được đánh giá là liệu pháp duy trì cho phụ nữ mắc bệnh ung thư buồng trứng mới được chẩn đoán. Thử nghiệm được tài trợ bởi GlaxoSmithKline, nhà sản xuất niraparib.

Hơn 700 phụ nữ có khối u đã đáp ứng với hóa trị liệu bước đầu được chỉ định ngẫu nhiên để nhận niraparib hoặc giả dược. Một nửa số phụ nữ có khối u HRD.

Nhìn chung, niraparib đã tăng thời gian sống trung bình của phụ nữ mà không bị ung thư nặng hơn hoặc tái phát (thời gian sống trung bình không tiến triển, tiêu chí chính của thử nghiệm) khoảng 6 tháng so với giả dược (14 tháng so với 8 tháng).

Điều quan trọng cần lưu ý là nhóm tổng thể bao gồm những phụ nữ có nguy cơ tái phát cao — những người mắc bệnh ung thư giai đoạn nặng và những người không thể loại bỏ hoàn toàn khối u bằng phẫu thuật — làm cho nó trở nên đại diện hơn cho bối cảnh thực tế, Tiến sĩ Annunziata cho biết .

Sự cải thiện về khả năng sống sót không tiến triển thậm chí còn ấn tượng hơn đối với những phụ nữ có khối u HRD. Đối với những phụ nữ này, thời gian sống không bệnh tiến triển trung bình là 22 tháng ở nhóm niraparib và 10 tháng ở nhóm giả dược.

Và đối với những phụ nữ có khối u không phải HRD, niraparib đã cải thiện khả năng sống sót không bệnh tiến triển trung bình khoảng 3 tháng (8 tháng so với 5 tháng).

Các chất ức chế PARP có thể ảnh hưởng đến các tế bào máu và các tác dụng phụ nghiêm trọng phổ biến nhất của niraparib là mức hồng cầu (thiếu máu), tiểu cầu (giảm tiểu cầu) và bạch cầu (giảm bạch cầu) thấp hơn mức bình thường.

Kết quả từ cuộc thử nghiệm PRIMA đã được công bố vào ngày 28 tháng 9 trên Tạp chí Y học New England .

Niraparib gần đây đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt cho một bối cảnh hơi khác. Chỉ định dành cho những phụ nữ bị ung thư buồng trứng tiến triển là HRD và những người đã nhận được ít nhất ba dòng hóa trị liệu trở lên. FDA cũng đã phê duyệt một thử nghiệm cho các khối u HRD, được gọi là myChoice CDxm, được sản xuất bởi Myriad Genetics.

PAOLA-1: Olaparib Plus Bevacizumab là liệu pháp duy trì

Phụ nữ bị ung thư buồng trứng tiến triển có hai lựa chọn được FDA chấp thuận để điều trị duy trì sau khi điều trị lần đầu. Olaparib được chấp thuận cho những phụ nữ có khối u mang đột biến BRCA có hại, trong khi loại thuốc khác, bevacizumab (Avastin), được chấp thuận cho tất cả phụ nữ bất kể tình trạng đột biến BRCA của họ.

Một thử nghiệm mới khác, được gọi là PAOLA-1, đã thử nghiệm sự kết hợp giữa bevacizumab và olaparib như một liệu pháp duy trì. Hơn 800 phụ nữ bị ung thư buồng trứng giai đoạn cuối có khối u co lại hoàn toàn hoặc một phần để đáp ứng với liệu pháp đầu tay được chỉ định ngẫu nhiên để nhận liệu pháp duy trì bằng bevacizumab cùng với olaparib hoặc giả dược.

Trong số tất cả những phụ nữ trong nghiên cứu, điều trị bằng bevacizumab cộng với olaparib đã cải thiện thời gian sống không bệnh tiến triển trung bình khoảng 5 tháng so với bevacizumab cộng với giả dược (22 tháng so với 17 tháng).

Như với nghiên cứu PRIMA, bệnh nhân có khối u HRD dường như có lợi ích lớn nhất. Trong số những phụ nữ này, thời gian sống không bệnh tiến triển trung bình ở nhóm olaparib dài hơn 19 tháng so với nhóm giả dược (37 tháng so với 18 tháng).

Mặt khác, không có sự khác biệt về tỷ lệ sống trung bình không bệnh tiến triển giữa nhóm dùng olaparib và nhóm giả dược ở những phụ nữ có khối u không phải HRD.

Tuy nhiên, điều tra viên nghiên cứu Nicoletta Colombo, MD, của Đại học Milan-Bicocca, cho biết tại hội nghị, “Tôi sẽ không loại trừ những bệnh nhân có xét nghiệm HRD âm tính” bởi vì “lợi ích đã được xác nhận trong toàn bộ dân số,” tiêu chí chính của thử nghiệm điểm cuối.

Bệnh nhân ở cả hai nhóm đều báo cáo tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng tương tự nhau, trong đó phổ biến nhất là huyết áp cao và thiếu máu. Trong nhóm olaparib, 20% bệnh nhân ngừng điều trị do độc tính.

Tiến sĩ Annunziata cho biết, sự kết hợp giữa bevacizumab và olaparib giúp cải thiện kết quả là một phát hiện thú vị. “Trước đây, chúng tôi phải lựa chọn giữa olaparib cho người mang gen đột biến BRCA hoặc bevacizumab cho người mang gen không đột biến,” cô nói, ngụ ý rằng có thể kết hợp cả hai lựa chọn.

VELIA: Veliparib là liệu pháp đầu tiên và duy trì

Thử nghiệm VELIA có một cách tiếp cận hơi khác, thử nghiệm veliparib như một phần của phương pháp điều trị đầu tiên và là liệu pháp duy trì. AbbVie, nhà sản xuất veliparib, đã tài trợ cho thử nghiệm quốc tế. Những phát hiện được công bố vào ngày 28 tháng 9 trên Tạp chí Y học New England .

Hơn 1.000 phụ nữ mắc ung thư buồng trứng giai đoạn cuối mới được chẩn đoán được chỉ định ngẫu nhiên để nhận hóa trị liệu cộng với giả dược hoặc veliparib như phương pháp điều trị đầu tay, sau đó là giả dược hoặc veliparib như liệu pháp duy trì.

Kết quả của nhóm dùng veliparib xuyên suốt (những người dùng veliparib trong liệu pháp điều trị đầu tay và duy trì) được so sánh với kết quả của nhóm đối chứng (những người dùng giả dược trong điều trị đầu tay và điều trị duy trì).

Nhìn chung, veliparib đã kéo dài thời gian sống không bệnh tiến triển trung bình thêm khoảng 7 tháng (24 tháng so với 17 tháng). Đối với những phụ nữ có khối u HRD, thời gian sống sót không bệnh tiến triển trung bình ở nhóm dùng veliparib kéo dài hơn 11 tháng so với nhóm đối chứng (32 tháng so với 21 tháng).

Lợi ích thậm chí còn nổi bật hơn ở những phụ nữ có đột biến BRCA có hại. Đối với những phụ nữ này, thời gian sống sót không bệnh tiến triển trung bình là 35 tháng ở nhóm dùng veliparib và 22 tháng ở nhóm đối chứng.

Tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo bởi các bệnh nhân trong nhóm sử dụng toàn bộ veliparib là buồn nôn. Những bệnh nhân này cũng có tỷ lệ giảm tiểu cầu cao hơn so với những người trong nhóm đối chứng. Mười chín phần trăm những người trong nhóm sử dụng toàn bộ veliparib đã ngừng sử dụng veliparib trong giai đoạn duy trì do tác dụng phụ.

Ai nên sử dụng thuốc ức chế PARP để điều trị ban đầu?

Ba nghiên cứu mới cho thấy, ngoài những phụ nữ có khối u đột biến BRCA , điều trị ban đầu bằng thuốc ức chế PARP “cũng có lợi cho dân số HRD lớn hơn, đây là một bước tiến quan trọng,” Daniela Matei, MD, bác sĩ chuyên khoa ung thư tại Đại học Tây Bắc cho biết. ở Chicago, người không tham gia vào các nghiên cứu.

Tiến sĩ Matei lưu ý rằng không có chế độ nào trong số ba chế độ hiện được FDA chỉ định cho phụ nữ mắc bệnh ung thư buồng trứng mới được chẩn đoán, nên rất khó để dự đoán các bác sĩ có thể lựa chọn giữa chúng như thế nào. Tuy nhiên, các bác sĩ có thể ít chọn veliparib hơn vì đây là một loại thuốc mới hơn và họ có ít kinh nghiệm hơn với nó, cô ấy nói thêm.

Đối với những phụ nữ có khối u không phải HRD, tác động của việc điều trị ban đầu bằng chất ức chế PARP là không rõ ràng. Tiến sĩ Annunziata giải thích: Kết quả đối với nhóm phụ nữ này khác nhau giữa các thử nghiệm và vì không có nghiên cứu nào được thiết kế để phân tích cụ thể kết quả đối với nhóm phụ nữ này nên những phát hiện đó “không thực sự dứt khoát”.

Vì vậy, ngay bây giờ, vẫn chưa rõ liệu điều trị ban đầu bằng chất ức chế PARP có nên được khuyến nghị cho tất cả phụ nữ hay chỉ những người có khối u HRD hay không, cô ấy nói. Mặc dù các xét nghiệm tìm đột biến BRCA là một phần của chăm sóc tiêu chuẩn, nhưng các xét nghiệm HRD vẫn chưa phải là chủ đạo.

Tiến sĩ Matei cho biết, một câu hỏi quan trọng khác là phương pháp điều trị nào sẽ hiệu quả đối với những bệnh nhân tái phát bệnh hoặc không đáp ứng với điều trị ban đầu bằng thuốc ức chế PARP?