Phóng to

Các kháng thể đơn dòng ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (Ab) ngăn chặn các protein PD-1 nhắm vào các tế bào miễn dịch trong các hạch bạch huyết và các tế bào ung thư và miễn dịch trong các khối u.

Tín dụng: Chuyển thể từ Int J Clin Oncol. 2016. doi: 10.1007/s10147-016-0959-z. CC BY 4.0

Đối với một số bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc bệnh ung thư phổi di căn, sự kết hợp giữa phương pháp điều trị giúp hệ thống miễn dịch chống lại ung thư—liệu pháp miễn dịch—và hóa trị liệu có thể giúp họ sống lâu hơn so với chỉ hóa trị liệu, theo kết quả của một thử nghiệm lâm sàng lớn .

Trong thử nghiệm, những bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn (NSCLC) đã dùng thuốc pembrolizumab (Keytruda) cộng với hóa trị liệu đã cải thiện khả năng sống sót chung và sống sót không tiến triển so với những bệnh nhân chỉ dùng hóa trị liệu.

Sau thời gian theo dõi trung bình là 10,5 tháng, những bệnh nhân dùng pembrolizumab có nguy cơ tử vong thấp hơn 51% so với những bệnh nhân chỉ dùng hóa trị liệu. Sau 12 tháng, ước tính có khoảng 69,2% bệnh nhân trong nhóm kết hợp hóa trị liệu pembrolizumab, nhưng chỉ 49,4% những người trong nhóm hóa trị liệu, vẫn còn sống.

Pembrolizumab là một trong những nhóm thuốc trị liệu miễn dịch được gọi là chất ức chế trạm kiểm soát.

Các kết quả, từ thử nghiệm lâm sàng KEYNOTE-189, đã được trình bày tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ (AACR) ở Chicago vào ngày 16 tháng 4 và được công bố đồng thời trên Tạp chí Y học New England .

Năm ngoái, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt sự kết hợp giữa pembrolizumab và hóa trị liệu cho một số bệnh nhân mắc NSCLC. Roy Herbst, MD, Ph.D., của Trung tâm Ung thư Yale cho biết, nhưng phương pháp điều trị đã không được áp dụng rộng rãi, một phần vì thử nghiệm dẫn đến sự chấp thuận của nó là một nghiên cứu nhỏ ở giai đoạn 2.

Tiến sĩ Herbst, người đã thảo luận về thử nghiệm KEYNOTE-189 trong phiên họp toàn thể tại cuộc họp AACR, cho biết các bác sĩ lâm sàng đang chờ đợi kết quả của thử nghiệm giai đoạn 3. “Và những kết quả này đã vượt quá mọi mong đợi.”

Ông và các chuyên gia khác tại cuộc họp đã dự đoán rằng sự kết hợp hóa trị liệu pembrolizumab hiện nay sẽ được sử dụng phổ biến làm phương pháp điều trị ban đầu cho một số bệnh nhân.

Leena Gandhi, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Ung thư Perlmutter tại NYU Langone Health, cho biết: “Nghiên cứu này thể hiện sự thay đổi hoàn toàn trong cách chúng tôi tiếp cận điều trị bệnh nhân ung thư phổi di căn”.

Một lựa chọn điều trị mới

Trong thử nghiệm lâm sàng, hơn 600 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận chế độ hóa trị liệu tiêu chuẩn đơn thuần hoặc chế độ hóa trị liệu kết hợp với pembrolizumab—cả dưới dạng điều trị ban đầu trong 3 tháng và điều trị kéo dài hoặc duy trì.

Bệnh nhân đủ điều kiện tham gia thử nghiệm nếu trước đây họ chưa được điều trị ung thư phổi giai đoạn cuối và nếu khối u của họ không có đột biến gen ALK hoặc EGFR . (Các liệu pháp nhắm mục tiêu hiệu quả tồn tại và là tiêu chuẩn chăm sóc cho những bệnh nhân có khối u có đột biến ALK hoặc EGFR .)

Merck, nhà sản xuất pembrolizumab, đã tài trợ cho cuộc thử nghiệm.

Sau thời gian theo dõi trung bình là 10,5 tháng, thời gian sống sót chung trung bình ước tính là 11,3 tháng ở nhóm chỉ dùng hóa trị liệu nhưng không đạt được ở nhóm kết hợp pembrolizumab.

Bệnh nhân trong thử nghiệm được điều trị bằng pembrolizumab cũng sống lâu hơn mà bệnh không tiến triển, với thời gian sống không bệnh tiến triển trung bình là 8,8 tháng so với 4,9 tháng ở những bệnh nhân chỉ điều trị bằng hóa trị.

Tiến sĩ Gandhi lưu ý rằng việc bổ sung thuốc trị liệu miễn dịch vào hóa trị liệu không làm tăng đáng kể các tác dụng phụ. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân dùng pembrolizumab bị thay đổi chức năng thận đột ngột, một tình trạng được gọi là tổn thương thận cấp tính (5,2% ở nhóm kết hợp pembrolizumab so với 0,5% ở nhóm chỉ dùng hóa trị liệu).

Arun Rajan, MD, người nghiên cứu về ung thư phổi tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI và không tham gia vào nghiên cứu, lưu ý rằng những bệnh nhân được điều trị kết hợp — và đặc biệt là những bệnh nhân có nguy cơ mắc các vấn đề về thận — nên được theo dõi chặt chẽ về các tác dụng phụ.

Thử nghiệm kết hợp các loại thuốc trị liệu miễn dịch

Tiến sĩ Herbst cho biết: “Đây là một kỷ nguyên mới cho bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Ông tiếp tục, các kết quả mới được xây dựng dựa trên nhiều thập kỷ tiến bộ trong điều trị ung thư phổi bắt đầu bằng hóa trị liệu, tiếp tục với các liệu pháp nhắm mục tiêu và gần đây nhất đã dẫn đến liệu pháp miễn dịch.

Tuy nhiên, bất chấp tiến bộ này, nhiều bệnh nhân ung thư phổi di căn ban đầu đáp ứng với các phương pháp điều trị này lại bị tái phát, Tiến sĩ Herbst tiếp tục. “Chúng tôi đang làm tốt, nhưng chúng tôi có thể làm tốt hơn nữa bằng cách cá nhân hóa các liệu pháp.”

Ông lưu ý rằng một thử nghiệm lâm sàng khác được trình bày tại cuộc họp (và được công bố trên Tạp chí Y học New England ) có thể giúp đưa lĩnh vực này đi theo hướng này bằng cách cung cấp thông tin về một dấu ấn sinh học tiềm năng của phản ứng với liệu pháp miễn dịch được gọi là gánh nặng đột biến khối u. Phép đo này là một đánh giá về số lượng đột biến gen trong một khối u.

Thử nghiệm, CheckMate-227, bao gồm so sánh sự kết hợp của hai chất ức chế điểm kiểm tra — nivolumab (Opdivo) và ipilimumab (Yervoy) — so với hóa trị liệu ở những bệnh nhân mắc NSCLC tiến triển chưa từng được hóa trị liệu cho căn bệnh của họ. Các khối u phổi cũng được đánh giá về gánh nặng đột biến khối u.

Trong số 1.004 bệnh nhân có thông tin về gánh nặng đột biến khối u, 444 người được phát hiện có gánh nặng đột biến cao. Trong nhóm này, tỷ lệ sống sót không bệnh tiến triển trong 1 năm ước tính là 42,6% với nivolumab cộng với ipilimumab so với 13,2% với hóa trị liệu. Sau thời gian theo dõi tối thiểu là 11,5 tháng, những bệnh nhân được điều trị kết hợp bằng liệu pháp miễn dịch có khả năng tiến triển ung thư hoặc tử vong thấp hơn 42% so với những người trong nhóm hóa trị.

Trong số những bệnh nhân có gánh nặng đột biến khối u thấp, tỷ lệ sống sót không tiến triển là tương tự giữa nhóm liệu pháp miễn dịch kết hợp và nhóm hóa trị. Tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến điều trị là tương tự nhau giữa hai nhóm.

Matthew Hellmann, MD, của Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering đã trình bày kết quả từ nghiên cứu, được hỗ trợ bởi Bristol-Myers Squibb và Ono Pharmaceutical, ở Chicago.

Mặc dù cần theo dõi lâu hơn để đánh giá xem liệu liệu pháp miễn dịch kết hợp có kéo dài thời gian sống sót chung so với hóa trị hay không, Tiến sĩ Rajan cho biết sự kết hợp ipilimumab–nivolumab “có thể là một lựa chọn điều trị tiềm năng cho những bệnh nhân mắc NSCLC có gánh nặng đột biến khối u cao, thiếu những thay đổi về gen có thể nhắm mục tiêu , và muốn tránh hóa trị hoàn toàn.”

Xác định các phân nhóm mới của ung thư phổi

Tiến sĩ Hellman cho biết: “Nghiên cứu này dựa trên những tiến bộ mà chúng tôi đã đạt được trong y học chính xác cho bệnh ung thư phổi và xác nhận gánh nặng đột biến của khối u như một dấu ấn sinh học”.

Cả hai nghiên cứu đều thu thập thông tin về một dấu hiệu sinh học khác nhau về khả năng đáp ứng với các chất ức chế điểm kiểm soát—mức độ của một loại protein gọi là PD-L1 trên các tế bào khối u.

Trong CheckMate-227, những bệnh nhân có gánh nặng đột biến khối u cao được hưởng lợi từ việc kết hợp nivolumab và ipilimumab bất kể mức độ PD-L1. Trong KEYNOTE-189, những bệnh nhân có mức độ PD-L1 cao và thấp được hưởng lợi từ sự kết hợp pembrolizumab, “nhưng lợi ích ngày càng tăng khi mức độ PD-L1 tăng lên,” Tiến sĩ Gandhi cho biết.

Cô nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tìm hiểu thêm về cách “phân biệt bệnh nhân” và dự đoán phản ứng với liệu pháp miễn dịch. “PD-L1 có thể là một phần của nỗ lực đó,” cô nói thêm.

Tiến sĩ Hellmann cho biết cả KEYNOTE-189 và CheckMate-227 đều làm tăng “sự hiểu biết của chúng ta về các phân nhóm phân tử riêng biệt của ung thư phổi”. “Họ là một bước tiến lớn.”

Để tiếp tục tiến trình này, Tiến sĩ Herbst khuyến khích các bác sĩ đăng ký cho bệnh nhân của họ tham gia các thử nghiệm lâm sàng, bao gồm cả những thử nghiệm trong Mạng lưới thử nghiệm lâm sàng quốc gia của NCI, để các nhà nghiên cứu có thể tìm hiểu thêm về các phân nhóm ung thư phổi phân tử khác biệt và cách điều trị bệnh.

Điều này sẽ mất thời gian, anh ấy nói thêm trong một cuộc phỏng vấn sau đó. Ông nói: “Chúng tôi đã dành 20 năm để cá nhân hóa các liệu pháp nhắm mục tiêu và hiện chúng tôi đang hướng tới các liệu pháp miễn dịch cá nhân hóa.