Thuốc hóa trị doxorubicin được sử dụng để điều trị nhiều loại ung thư, nhưng một số bệnh nhân dùng thuốc này sẽ phát triển các vấn đề về tim. Sử dụng những hiểu biết mới về cách doxorubicin gây hại cho tim, các nhà nghiên cứu đã xác định được một loại thuốc thử nghiệm có thể giúp bảo vệ tim.

Ở chuột, loại thuốc thử nghiệm có tên BAI1 đã ngăn ngừa tổn thương tim do doxorubicin gây ra và làm như vậy mà không can thiệp vào khả năng tiêu diệt tế bào ung thư của doxorubicin, các nhà nghiên cứu đã báo cáo trên tạp chí Nature Cancer vào ngày 2 tháng 3.

BAI1 liên kết với một loại protein gọi là BAX, mà các nhà nghiên cứu nhận thấy là cần thiết cho cái chết của các tế bào tim ở những con chuột được điều trị bằng doxorubicin. Khi được kích hoạt bởi doxorubicin, BAX sẽ bắt đầu hai quá trình sinh học khiến tế bào tim chết: chết theo chương trình và hoại tử. BAI1, nhóm nghiên cứu cho thấy, chặn cả hai.

“Với BAX, chúng tôi có một mục tiêu duy nhất để ngăn chặn cả hai loại tế bào chết bắt nguồn từ việc sử dụng doxorubicin,” Richard Kitsis, MD, thuộc Đại học Y khoa Albert Einstein, người đồng lãnh đạo nghiên cứu cho biết. “Và doxorubicin vẫn giữ được tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư như mong muốn.”

Sử dụng các mô hình chuột bị ung thư vú và bệnh bạch cầu, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc điều trị chuột bằng doxorubicin cộng với BAI1 đã thu nhỏ khối u mà không gây hại cho tim, trong khi doxorubicin đơn độc làm thu nhỏ khối u nhưng dẫn đến tổn thương tim.

Javid Moslehi, MD, người chỉ đạo Chương trình Tim mạch-Ung thư tại Trung tâm Ung thư Vanderbilt-Ingram và không tham gia nghiên cứu cho biết: “Nhiều loại thuốc trị ung thư có thể gây hại cho tim. Tuy nhiên, ông nói thêm, “doxorubicin khét tiếng” vì gây ra các tác dụng phụ về tim, ở một số bệnh nhân, dẫn đến suy tim cuối cùng.

Nghiên cứu mới này, Tiến sĩ Moslehi tiếp tục, xác định một con đường quan trọng để kiểm soát sự chết của tế bào trong các tế bào tim. “Và, cũng quan trọng không kém, nó cho thấy rằng một loại thuốc ức chế con đường này không làm mất đi khả năng tiêu diệt tế bào ung thư của doxorubicin.”

Tiến sĩ Kitsis và Tiến sĩ Evripidis Gavathiotis, cũng thuộc Đại học Y khoa Albert Einstein và là đồng trưởng nhóm nghiên cứu mới, đang lên kế hoạch cho một thử nghiệm lâm sàng để kiểm tra khả năng ức chế BAX ở những bệnh nhân dùng doxorubicin, với BAI1 hoặc một loại thuốc tương tự. thuốc, được gọi là một chất tương tự.

Phương pháp điều trị cho bệnh nhân ung thư và những người sống sót

Một số bệnh nhân có nguy cơ cao bị tổn thương tim do doxorubicin. Chúng bao gồm người lớn tuổi, đặc biệt là những người mắc bệnh tim hiện tại hoặc có các yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim và trẻ em mắc bệnh ung thư khó điều trị như sarcoma, những người có thể cần dùng thuốc liều cao.

Một nhóm khác có nguy cơ là những người bị ung thư tái phát và những người trước đây đã được điều trị bằng doxorubicin và các liệu pháp khác có thể gây hại cho tim, chẳng hạn như xạ trị và một số liệu pháp nhắm mục tiêu nhất định.

Tiến sĩ Kitsis cho biết: “Những người sống sót sau ung thư đang sống lâu hơn và một số người sống sót này sẽ chết vì bệnh tim liên quan đến việc điều trị trước đó bằng doxorubicin, vì vậy phương pháp này có thể là một cách để ngăn ngừa một số trường hợp tử vong đó”.

Sử dụng những hiểu biết mới về cách thức tổn thương tim xảy ra

Mặc dù các tác dụng phụ về tim của doxorubicin đã được biết đến trong nhiều thập kỷ, nhưng việc tìm kiếm các cách để giảm các tác dụng phụ này đã bị chậm lại do hiểu biết hạn chế về cách thức tác hại đó xảy ra.

Nghiên cứu mới dựa trên những hiểu biết sâu sắc từ nghiên cứu trước đây của các nhà điều tra về tổn thương tim và sinh học cơ bản của BAX. Ví dụ: một nghiên cứu trước đây do Tiến sĩ Gavathiotis dẫn đầu đã mô tả cách hình dạng hoặc “cấu trúc” của BAX thay đổi và giúp protein di chuyển đến ty thể, nơi nó có thể bắt đầu quá trình chết theo chương trình và hoại tử.

Và năm ngoái, các nhà nghiên cứu đã báo cáo rằng các phân tử nhỏ, bao gồm cả hợp chất hiện được gọi là BAI1, có thể liên kết với BAX và ngăn chặn sự kích hoạt cũng như di chuyển của nó đến ty thể.

Tiến sĩ Gavathiotis cho biết: “Nghiên cứu hiện tại của chúng tôi cho thấy BAI1 hoạt động bằng cách ngăn BAX chuyển đổi sang dạng hoạt động và gây chết người. “BAI1 rất thú vị vì nó là hợp chất đầu tiên liên kết với BAX và ức chế cả quá trình chết theo chương trình và hoại tử.”

Thử nghiệm chất ức chế BAX

Trong nghiên cứu hiện tại này, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm tác động của BAI1 trên các tế bào và mô hình động vật, bao gồm cả những con chuột có mức protein BAX bình thường và những con chuột đã bị biến đổi gen để thiếu protein.

Khi họ điều trị cho chuột bằng doxorubicin, những con chuột có mức BAX bình thường bị suy tim, đi kèm với chết tế bào cơ tim theo chương trình và hoại tử. Tiến sĩ Kitsis lưu ý rằng điều này tương tự với những thay đổi mà một số bệnh nhân được điều trị bằng doxorubicin gặp phải.

Không có thay đổi nào trong số này xảy ra ở những con chuột bị biến đổi gen để không tạo ra BAX. “Do đó, trong khi doxorubicin tác động đến nhiều quá trình trong tế bào cơ tim, kết quả cho thấy kết quả cuối cùng—chết tế bào tim và suy tim—phụ thuộc rất nhiều vào BAX,” ông nói.

Các thí nghiệm tiếp theo sử dụng hai mô hình chuột bị ung thư vú và một chuột bị ung thư bạch cầu cho thấy BAI1 không ảnh hưởng đến khả năng tiêu diệt tế bào ung thư của doxorubicin. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng một lý do tiềm ẩn cho phát hiện đó là ở chuột, nồng độ BAX trong các tế bào ung thư cao hơn nhiều so với trong tim.

Ý nghĩa tiềm ẩn đối với các phương pháp điều trị khác

Nếu các chất ức chế BAX được chứng minh là ngăn ngừa hoặc hạn chế tổn thương tim do doxorubicin gây ra trong các thử nghiệm lâm sàng, thì “một loại thuốc như BAI1 có thể cho phép các bác sĩ ung thư sử dụng liều doxorubicin cao hơn mức hiện tại hoặc doxorubicin kết hợp với các chất gây ung thư gây độc cho tim khác mà không gây suy tim. ” Tiến sĩ Kitsis nói.

Theo các tác giả nghiên cứu, trong các nghiên cứu trong tương lai, phương pháp ức chế BAX có thể được thử nghiệm bằng cách sử dụng các tác nhân ung thư khác, bao gồm cả các liệu pháp nhắm mục tiêu, cũng có thể gây hại cho tim thông qua các cơ chế phụ thuộc vào BAX.

Nhưng ưu tiên là thử nghiệm BAI1 hoặc một chất tương tự ở những bệnh nhân ung thư đang được điều trị bằng doxorubicin, Tiến sĩ Kitsis nói.

Tiến sĩ Moslehi cho biết: “Việc hào hứng với các kết quả tiền lâm sàng đầy hứa hẹn là điều tự nhiên, nhưng chúng ta sẽ không biết phương pháp này sẽ hoạt động như thế nào ở người cho đến khi nó được thử nghiệm trong một thử nghiệm lâm sàng.

Tuy nhiên, ông nói thêm, “Đây là một nghiên cứu cơ bản tốt và lĩnh vực ung thư tim mạch cần nhiều nghiên cứu hơn để có thể tiết lộ các cơ chế gây tổn thương tim do điều trị gây ra.”