Trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều người mắc bệnh ung thư được hưởng lợi từ liệu pháp miễn dịch—các phương pháp điều trị giúp tăng cường khả năng phát hiện và tiêu diệt ung thư của hệ thống miễn dịch.

Một số bệnh nhân đã có phản ứng mạnh mẽ và lâu dài với các phương pháp điều trị mới này, bao gồm các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và liệu pháp tế bào T CAR. Trong một số ít trường hợp, bệnh nhân ung thư tiến triển đã biến mất hoàn toàn khối u sau khi điều trị bằng liệu pháp miễn dịch.

Nhưng các loại thuốc trị liệu miễn dịch, giống như tất cả các loại thuốc, có thể gây ra tác dụng phụ, bao gồm các biến chứng hiếm gặp, có thể đe dọa tính mạng đối với một số bệnh nhân.

Sarah Dubbs, MD, bác sĩ cấp cứu tại Đại học Y khoa Maryland, cho biết: “Các tác dụng phụ liên quan đến thuốc trị liệu miễn dịch xảy ra thường xuyên và có thể ảnh hưởng đến hầu hết mọi cơ quan trong cơ thể. viết về tác dụng phụ của liệu pháp miễn dịch ung thư .

Tiến sĩ Dubbs tiếp tục: “Hầu hết các tác dụng phụ đều ở mức độ nghiêm trọng từ nhẹ đến trung bình và đáp ứng với các phương pháp điều trị như steroid. Tuy nhiên, các bác sĩ chăm sóc bệnh nhân đang điều trị bằng liệu pháp miễn dịch phải cảnh giác vì một số bệnh nhân có thể phát triển các vấn đề sức khỏe nghiêm trọng, cô nói thêm. 

Vì liệu pháp miễn dịch đã trở thành một phương pháp điều trị ung thư được sử dụng rộng rãi hơn, các nhà nghiên cứu đã hiểu rõ hơn về các tác dụng phụ liên quan đến các phương pháp điều trị này, bao gồm một số biến chứng trước đây không liên quan đến các phương pháp điều trị ung thư khác. 

Dựa trên công việc đó, các nhà nghiên cứu hiện đang cố gắng hiểu rõ hơn về cách thức và lý do những tác dụng phụ này xảy ra ở một số bệnh nhân và phát triển các chiến lược để quản lý chúng.

Hệ thống miễn dịch hoạt động quá mức

Ở một số bệnh nhân, các loại thuốc kích thích hệ thống miễn dịch tấn công các tế bào khối u có thể khiến hệ thống miễn dịch nhận ra một số mô khỏe mạnh của cơ thể là ngoại lai và tấn công chúng.

Một số bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch bị viêm lớp lót bên trong của ruột kết, phổi hoặc cơ tim , trong số các tác dụng phụ khác liên quan đến hệ thống miễn dịch hoạt động quá mức.

Tiến sĩ Dubbs lưu ý: Hiểu thêm về nguyên nhân của các tác dụng phụ liên quan đến liệu pháp miễn dịch và có thể xác định bệnh nhân có nguy cơ cao nhất đối với họ có thể giúp các bác sĩ lựa chọn thuốc trị liệu miễn dịch cho bệnh nhân trong tương lai.

Để thúc đẩy nghiên cứu trong lĩnh vực này, các nhà điều tra đã ghi nhận các biến chứng liên quan đến thuốc trị liệu miễn dịch, nghiên cứu cơ chế sinh học, sửa đổi thuốc trị liệu miễn dịch để giảm tác dụng phụ của chúng và nâng cao nhận thức về tác dụng phụ tiềm ẩn của bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân.

Ví dụ, tác dụng phụ của thuốc trị liệu miễn dịch và những cách mới để quản lý chúng đã được thảo luận tại một cuộc họp khoa học gần đây về thuốc cấp cứu để điều trị bệnh nhân ung thư, do Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas tổ chức.

“Là bác sĩ phòng cấp cứu, chúng tôi là tuyến chăm sóc đầu tiên và chúng tôi cần tự học về các công nghệ mới trong y học và sẵn sàng chăm sóc bệnh nhân của mình,” Tiến sĩ Dubbs nói.

Cô ấy tiếp tục: “Khi chúng tôi nhận được tiền sử bệnh của bệnh nhân, chúng tôi hỏi họ đang điều trị bằng liệu pháp miễn dịch nào và điều quan trọng là phải cụ thể. “Với các loại hóa trị liệu khác nhau, việc biết chính xác loại nào không quan trọng bằng vì các loại thuốc hoạt động tương tự nhau trong cơ thể.

Tiến sĩ Dubbs nói thêm: “Nhưng với các loại thuốc trị liệu miễn dịch thì điều đó lại quan trọng, bởi vì có những tác dụng phụ khác nhau liên quan đến các loại thuốc khác nhau và việc điều trị có thể khác nhau tùy thuộc vào loại thuốc trị liệu miễn dịch mà bệnh nhân đã sử dụng”.

Tăng cường đáp ứng miễn dịch

Các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch của liệu pháp miễn dịch làm nổi bật sự khác biệt cơ bản giữa các loại thuốc này và các phương pháp điều trị ung thư khác: Các phương pháp điều trị thông thường như hóa trị liệu trực tiếp tiêu diệt tế bào khối u, trong khi liệu pháp miễn dịch thì không.

Ví dụ, các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch chặn các protein giúp kiểm soát phản ứng miễn dịch, chẳng hạn như CTLA-4, PD-1 hoặc PD-L1 (một loại protein mà PD-1 gắn vào). Việc chặn một trong những protein này sẽ “giải phóng hệ thống phanh” trên hệ thống miễn dịch, tăng cường khả năng tấn công các tế bào khối u của các tế bào miễn dịch.

Liệu pháp tế bào T CAR sử dụng một cách tiếp cận khác để đạt được cùng một mục tiêu: Các tế bào T của bệnh nhân được sửa đổi trong phòng thí nghiệm để tăng cường khả năng nhận biết và liên kết với các tế bào ung thư và tiêu diệt chúng. Những tế bào đã sửa đổi này sau đó được nhân rộng về số lượng và truyền trở lại cho bệnh nhân.

Tác dụng phụ liên quan đến điều trị Khác nhau

Các loại tác dụng phụ mà một người được trải nghiệm liệu pháp miễn dịch sẽ phụ thuộc vào một số yếu tố, bao gồm loại liệu pháp miễn dịch, liều lượng, tình trạng sức khỏe của người đó trước khi điều trị, loại ung thư và mức độ tiến triển của ung thư.

Đối với những bệnh nhân dùng thuốc trị liệu miễn dịch được tiêm tĩnh mạch, các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm phản ứng da tại chỗ tiêm, chẳng hạn như đau, sưng và đau nhức. Một số loại thuốc trị liệu miễn dịch có thể gây phản ứng dị ứng nghiêm trọng hoặc thậm chí gây tử vong, mặc dù trường hợp này rất hiếm.

Không phải tất cả bệnh nhân dùng thuốc trị liệu miễn dịch đều phát triển các biến chứng liên quan đến miễn dịch. Và trong số những bệnh nhân phát triển các tác dụng phụ này, có sự khác biệt đáng kể trong đó các cơ quan bị ảnh hưởng, Sang T. Kim, MD, và Maria E. Suarez-Almazor, MD, Ph.D., của MD Anderson trong một bài bình luận gần đây về việc quản lý các tác dụng phụ liên quan đến chất ức chế trạm kiểm soát .

Trong số những bệnh nhân dùng thuốc ức chế điểm kiểm soát, các bộ phận cơ thể thường bị ảnh hưởng nhất là da, ruột kết, hệ nội tiết, gan, phổi, tim, hệ cơ xương và hệ thần kinh trung ương, Tiến sĩ. Kim và Suarez-Almazor nói thêm.

Nhiều bệnh nhân được điều trị bằng tế bào T CAR phát triển một tình trạng được gọi là hội chứng giải phóng cytokine, có thể gây sốt, nhịp tim nhanh, huyết áp thấp và phát ban, cùng các triệu chứng khác. Hội chứng gây ra bởi sự giải phóng lớn và nhanh chóng của các protein được gọi là cytokine vào máu từ các tế bào miễn dịch bị ảnh hưởng bởi liệu pháp miễn dịch.

Hội chứng giải phóng Cytokine thường phát triển trong vòng vài giờ đến vài ngày sau khi truyền dịch; hầu hết bệnh nhân có phản ứng nhẹ với dịch truyền, nhưng một số bệnh nhân có phản ứng nghiêm trọng hơn. Bệnh nhân cũng có thể gặp các triệu chứng thần kinh như nhầm lẫn, run hoặc khó giao tiếp.

Tác dụng phụ bất thường và không mong đợi

Thời điểm xảy ra các tác dụng phụ liên quan đến liệu pháp miễn dịch ít dự đoán hơn so với các phương pháp điều trị ung thư khác. Bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch có thể bị tác dụng phụ ngay sau khi nhận liều thuốc đầu tiên hoặc rất lâu sau khi kết thúc đợt điều trị.

Ví dụ, các bác sĩ tại MD Anderson đã báo cáo gần đây rằng một bệnh nhân đang được điều trị bệnh sarcoma đã phát triển một biến chứng nghiêm trọng của bệnh tiểu đường khoảng 3 tuần sau khi nhận được một liều duy nhất thuốc trị liệu miễn dịch pembrolizumab (Keytruda) .

Người phụ nữ 47 tuổi, không có tiền sử bệnh tiểu đường và chưa từng được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch trước đó, được chẩn đoán nhiễm toan ceton do tiểu đường trong một chuyến đi đến phòng cấp cứu.

Patrick Chaftari, MD, và các đồng nghiệp của ông đã viết trong một báo cáo về trường hợp này: “Trường hợp bệnh đái tháo đường týp 1 khởi phát đột ngột ở người lớn này là một ví dụ về các tác dụng phụ không mong muốn có thể xuất hiện chỉ sau một thời gian ngắn tiếp xúc với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch”. kiên nhẫn.

Các tác giả cho biết thêm, bệnh nhân dùng thuốc ức chế điểm kiểm soát nên “được theo dõi chặt chẽ” để có thể chẩn đoán và điều trị sớm các biến chứng có thể đe dọa đến tính mạng.

Sau khi chụp cắt lớp định kỳ cách đây vài năm, các bác sĩ đã xác định được một khối đáng ngờ trong phổi của một người đàn ông 83 tuổi tham gia một cuộc thử nghiệm lâm sàng. Người đàn ông đã dùng pembrolizumab trong khoảng 5 tháng để điều trị một loại ung thư da gọi là ung thư biểu mô tế bào Merkel.

Thử nghiệm sâu hơn cho thấy một điều hoàn toàn bất ngờ: Trong khi nhận một loại thuốc tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại ung thư, bệnh nhân đã mắc bệnh lao.

Elad Sharon, MD, MPH, thuộc Chương trình Đánh giá Trị liệu Ung thư của NCI, người đã theo dõi các tác dụng phụ trong thử nghiệm lâm sàng đối với NCI cho biết: “Tất nhiên là tôi đã rất phấn khích. Không có gì trong bệnh sử của bệnh nhân chỉ ra rằng anh ta đã bị nhiễm vi khuẩn gây bệnh lao, Mycobacterium tuberculosis (Mtb).

Bác sĩ Sharon lưu ý rằng bệnh nhân đã được điều trị cả bệnh lao và ung thư bởi các chuyên gia về bệnh truyền nhiễm và bác sĩ ung thư, những người đã làm việc với sự tư vấn chặt chẽ, và anh ta vẫn còn sống.

Để hiểu chuyện gì đã xảy ra, Tiến sĩ Sharon và các đồng nghiệp của ông đã tiến hành phân tích bệnh của bệnh nhân với Tiến sĩ Daniel Barber thuộc Viện Dị ứng và Bệnh Truyền nhiễm Quốc gia (NIAID), người đã nghiên cứu Mtb và phản ứng miễn dịch ở chuột .

Kết quả của họ phù hợp với những phát hiện trên chuột cho thấy việc sử dụng thuốc trị liệu miễn dịch để tăng cường phản ứng miễn dịch có thể làm tăng nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của bệnh lao, Tiến sĩ Barber và các đồng nghiệp của ông đã báo cáo vào năm ngoái, cùng với trường hợp mắc bệnh lao thứ hai sau liệu pháp miễn dịch .

Tiến sĩ Barber cho biết: “Từ lâu, chúng ta đã biết rằng khi chúng ta tăng cường phản ứng của các tế bào miễn dịch, đó có thể là điều tốt hoặc điều xấu. Trong số những người bị nhiễm Mtb, việc tăng cường phản ứng miễn dịch “có thể gây bất lợi,” ông nói thêm.

Quản lý các tác dụng phụ liên quan đến điều trị ở bệnh nhân

Vì các loại thuốc trị liệu miễn dịch ung thư còn tương đối mới nên có rất ít bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng về cách quản lý các tác dụng phụ liên quan đến điều trị. Tiến sĩ Dubbs cho biết: “Những loại thuốc này quá mới nên nhiều bác sĩ cấp cứu và thậm chí một số bác sĩ chuyên khoa ung thư có thể không nhận thức được các tác dụng phụ tiềm ẩn.

Nhận thấy lỗ hổng kiến thức này, Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ và Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia năm 2018 đã ban hành hướng dẫn cho các bác sĩ lâm sàng về việc quản lý các biến chứng của thuốc ức chế điểm kiểm soát . Ví dụ, các hướng dẫn bao gồm các khuyến nghị về thời điểm sử dụng steroid và thời điểm ngừng liệu pháp miễn dịch.

Một nhóm các chuyên gia đã phát triển các hướng dẫn dựa trên việc xem xét các tài liệu khoa học. Các hướng dẫn này cung cấp “các phương pháp hay nhất” để quản lý các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch trong điều kiện hạn chế về bằng chứng khoa học, Tiến sĩ lưu ý. Kim và Suarez-Almazor trong bài xã luận của họ. Các tổ chức khác cũng đã phát triển hướng dẫn về cách quản lý tốt nhất các tác dụng phụ của liệu pháp miễn dịch.

Mặc dù nhiều câu hỏi về việc quản lý các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch vẫn chưa được trả lời, nhưng các chuyên gia đồng ý về tầm quan trọng của việc chẩn đoán các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch trước khi chúng tiến triển thành các biến chứng nghiêm trọng hơn.

Monjur Ahmed, MD, bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa tại Đại học Thomas Jefferson, người đã viết về tác dụng phụ của thuốc ức chế trạm kiểm soát cho biết: “Trách nhiệm của chúng tôi là điều trị sớm và hiệu quả bất kỳ loại tác dụng phụ nào liên quan đến liệu pháp miễn dịch.

Tiến sĩ Ahmed lưu ý rằng đối với một số bệnh nhân, điều này sẽ liên quan đến việc ngừng sử dụng thuốc trị liệu miễn dịch, ít nhất là tạm thời và sử dụng các loại thuốc như steroid để điều trị các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch.

Ông nói: “Một số bệnh nhân quay trở lại điều trị như cũ, và một số thì không. Ông nói thêm, việc xác định các phương pháp tối ưu để quản lý các tác dụng phụ nhất định sẽ cần nhiều nghiên cứu hơn.

Cần nghiên cứu thêm về các tác dụng phụ liên quan đến liệu pháp miễn dịch

Tiến sĩ Sharon lưu ý: Kiến thức thu được từ nhiều thập kỷ điều trị các rối loạn tự miễn dịch đã cho biết cách các bác sĩ xác định và quản lý các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch.

Nhưng ông chỉ ra rằng các tác dụng phụ liên quan đến liệu pháp miễn dịch có thể phát triển thông qua các cơ chế sinh học khác với các rối loạn tự miễn dịch, điều này cho thấy rằng việc điều trị các tác dụng phụ này cũng có thể khác nhau.

Tiến sĩ Sharon lưu ý: Để khám phá hiệu quả hơn những câu hỏi như vậy, các bác sĩ và nhà nghiên cứu cần thiết lập các định nghĩa về tác dụng phụ liên quan đến liệu pháp miễn dịch và xây dựng các tiêu chuẩn để báo cáo những tác dụng phụ này khi chúng được quan sát thấy ở bệnh nhân.

Ông nói thêm, các bác sĩ có thể sử dụng các định nghĩa về tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch để xác định những bệnh nhân có thể cần được chuyển đến các bác sĩ chuyên khoa để điều trị.

Ông nói: “Ngoài các định nghĩa, các dấu ấn sinh học và xét nghiệm mới để chẩn đoán các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch là cần thiết và điều đó sẽ cần sự hợp tác của các chuyên gia trong các lĩnh vực”.

Tiến sĩ Sharon là một trong những người tổ chức hội thảo khoa học về ung thư, tự miễn dịch và miễn dịch học được tổ chức vào năm ngoái, quy tụ các chuyên gia từ các lĩnh vực khác nhau để thảo luận về nhiều chủ đề, bao gồm các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch.

Trong một bài thuyết trình quan trọng tại cuộc họp, Tiến sĩ Jeffrey Bluestone của Đại học California, San Francisco, cho biết: “Chúng ta vẫn còn nhiều điều phải học.”

Trong số các câu hỏi khác, không rõ tại sao các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch xảy ra ở một số bệnh nhân nhưng không xảy ra ở những bệnh nhân khác hoặc tại sao các loại thuốc khác nhau lại gây ra các bệnh khác nhau ở những bệnh nhân khác nhau, ông nói thêm.

Liệu các tác dụng phụ liên quan đến điều trị có thể là dấu hiệu cho thấy bệnh nhân có thể đáp ứng với liệu pháp miễn dịch hay không là một lĩnh vực nghiên cứu đang diễn ra đã được thảo luận tại hội thảo.

“Chúng tôi muốn biết liệu các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch có thể là một dấu hiệu tốt cho việc điều trị của bệnh nhân hay không,” Tiến sĩ Sharon nói, đồng thời lưu ý rằng “chưa có bất kỳ bằng chứng chắc chắn nào về vấn đề này theo cách này hay cách khác. ”

Trả lời những câu hỏi như vậy có thể mất nhiều năm, nhưng những nỗ lực đang được tiến hành để thúc đẩy nghiên cứu.

Ví dụ, NCI đã thiết lập một mạng lưới các phòng thí nghiệm và một trung tâm dữ liệu có thể giúp xác định các dấu ấn sinh học liên quan đến phản ứng với liệu pháp miễn dịch hoặc các tác dụng phụ liên quan đến điều trị. Và các nhà nghiên cứu đang nghiên cứu phát triển các mô hình chuột để nghiên cứu liệu pháp miễn dịch cũng như kho lưu trữ sinh học cho bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp miễn dịch.

Một số trong những nỗ lực này và công việc đang diễn ra có liên quan đã được thảo luận tại hội thảo thứ hai về ung thư, tự miễn dịch và miễn dịch học, được tài trợ bởi Viện Y tế Quốc gia và Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ, vào ngày 15–16 tháng 4 năm 2019. [Bản ghi của cả hai ngày của hội thảo đều có trên trang web NIH Videocast: ngày thứ nhất và ngày thứ hai.]

Tiến sĩ Sharon cho biết: “Như chúng tôi đã làm vào năm ngoái, chúng tôi đã tập hợp các chuyên gia từ các lĩnh vực khác nhau để giúp chúng tôi hiểu rõ hơn về các loại thuốc trị liệu miễn dịch mới quan trọng này, đây là một bước tiến thực sự cho bệnh nhân.