Hình ảnh các tế bào u nguyên bào thần kinh, loại ung thư rắn phổ biến nhất được tìm thấy ở trẻ em dưới 5 tuổi.

Tín dụng: Thư viện hình ảnh di động / CC BY 3.0

Một nhóm các nhà khoa học quốc tế đã xác định được mục tiêu điều trị mới khả thi đối với bệnh u nguyên bào thần kinh ở trẻ em. Dựa trên những phát hiện đầy hứa hẹn trên mô hình động vật, nhóm nghiên cứu đang lên kế hoạch thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu một loại thuốc ức chế mục tiêu này ở trẻ em bị u nguyên bào thần kinh.

Những phát hiện được công bố vào ngày 4 tháng 11 trên tạp chí Science Translational Medicine .

U nguyên bào thần kinh là loại ung thư rắn phổ biến nhất ở trẻ em dưới 5 tuổi. Hơn một nửa số bệnh nhân được chẩn đoán mắc một dạng bệnh rất nguy hiểm hoặc có nguy cơ cao đã được chứng minh là khó điều trị và một nửa số bệnh nhân đó mắc phải. không tồn tại lâu dài.

Trong nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng một gen liên quan đến u nguyên bào thần kinh xâm lấn phụ thuộc vào một đối tác phân tử khác và việc nhắm mục tiêu đối tác đó có thể là một cách mới để điều trị các bệnh ung thư này.

Để tiến hành nghiên cứu, Glenn Marshall, MD, và Daniel Carter, Ph.D., thuộc Viện Ung thư Trẻ em Úc, và các cộng tác viên của họ tại Viện Ung thư Roswell Park ở Buffalo, NY, và một số tổ chức khác đã tiến hành phân tích biểu hiện gen của khối u. mẫu từ bệnh nhân u nguyên bào thần kinh. Nhóm nghiên cứu đã tập trung vào một nhóm lớn các gen liên quan đến n-Myc , một gen gây ung thư là nguyên nhân chính dẫn đến u nguyên bào thần kinh có nguy cơ cao. Họ đã phát hiện ra rằng một phức hợp protein—một nhóm các protein liên kết hóa học—được gọi là FACT thúc đẩy hoạt động của n-Myc và đến lượt n-Myc đó sẽ kích hoạt phức hợp FACT. Bằng cách này, cả hai tạo thành một vòng phản hồi tích cực.

“Vòng sinh hóa đó giống như bàn đạp ga trong bệnh ung thư; nó giống như thắp lửa,” tiến sĩ Marshall giải thích. “Một khi hai loại protein này bắt đầu hoạt động cùng nhau, nó sẽ vượt khỏi tầm kiểm soát. Và khám phá đó xác định gót chân Achilles chính của bệnh ung thư, từ quan điểm trị liệu.”

Họ Myc của các oncoprotein thường được khuếch đại hoặc biểu hiện quá mức trong gần một nửa số bệnh ung thư ở người, nhưng rất khó nhắm mục tiêu trực tiếp vì các protein MYC và MYCN nằm trong nhân tế bào, nơi chúng hầu như không thể tiếp cận được với thuốc. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu đã phải vật lộn để kết tinh các protein MYC để phân tích cấu trúc, điều này gây khó khăn cho việc phát triển các liệu pháp có thể nhắm mục tiêu vào các protein.

Để giải quyết những khó khăn trong việc nhắm mục tiêu MYCN, các nhà nghiên cứu Úc đã cố gắng xác định các protein có thể được điều chỉnh bởi MYCN và có tồn tại chất ức chế. Nỗ lực này đã đưa họ đến một loại protein gọi là SPT16, là một phần của phức hợp FACT. SỰ THẬT có liên quan đến bệnh ung thư và hoạt động của nó có thể bị ức chế bởi các loại thuốc gọi là curaxin.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng việc nhắm mục tiêu phức hợp FACT bằng curaxin có tên CBL0137 đã cung cấp một lộ trình gián tiếp để nhắm mục tiêu MYCN. Việc điều trị các dòng tế bào u nguyên bào thần kinh do n-Myc điều khiển và mô hình chuột bằng CBL0137 đã phá vỡ vòng phản hồi tích cực, làm giảm biểu hiện MYCN và thu nhỏ khối u ở chuột.

Nhóm nghiên cứu cũng chỉ ra rằng CBL0137 hoạt động hiệp đồng với hóa trị liệu. Các phức hợp FACT thường giúp các tế bào sửa chữa tổn thương DNA. Khi hóa trị gây ra tổn thương DNA trong tế bào ung thư, sự vắng mặt của các protein FACT chức năng sẽ ngăn tế bào sửa chữa tổn thương và do đó gây chết tế bào. Trong các mô hình chuột của u nguyên bào thần kinh do n-Myc điều khiển, CBL0137 đã tăng cường mạnh mẽ khả năng tiêu diệt tế bào của một số loại thuốc hóa trị khác nhau.

Tiến sĩ Carter cho biết: “Những phát hiện của chúng tôi là cơ sở cho việc lập kế hoạch thử nghiệm lâm sàng cho trẻ em mắc bệnh ung thư khó chữa, chẳng hạn như u nguyên bào thần kinh và các bệnh ung thư ở trẻ em khác”. Ông lưu ý: “Sử dụng các chất ức chế FACT này có thể là một cách gián tiếp để nhắm mục tiêu n-Myc không chỉ ở u nguyên bào thần kinh mà còn ở các bệnh ung thư khác. CBL0137 đã được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I ở người lớn.

Tiến sĩ Carter cho biết thêm, n-Myc không chỉ tương tác với FACT mà còn với nhiều gen gây ung thư khác, chẳng hạn như NF-kappa B và các gen ức chế khối u, chẳng hạn như p53 . Vì vậy, nhờ mạng lưới gen này, CBL0137 “có thể nhắm mục tiêu vào nhiều con đường đã được bãi bỏ quy định trong bệnh ung thư,” ông nói.