Lần thứ hai, các nhà nghiên cứu sẽ thử nghiệm một loại kháng sinh được phát hiện vào những năm 1950 như một phương pháp điều trị ung thư tiềm năng.

Nỗ lực đầu tiên để nghiên cứu thuốc novobiocin ở bệnh nhân ung thư là một thử nghiệm lâm sàng nhỏ được tiến hành cách đây 30 năm. Một phụ nữ trẻ bị ung thư vú giai đoạn cuối đã đáp ứng với thuốc và sống sót sau 2 năm, nhưng hầu hết những người tham gia thử nghiệm khác đều không được hưởng lợi.

Ba thập kỷ sau, các nhà nghiên cứu tại Viện Ung thư Dana-Farber đã “khám phá lại” novobiocin. Họ đã tìm thấy nó trong khi thử nghiệm hàng nghìn hợp chất chống lại các tế bào ung thư đã trở nên kháng thuốc được gọi là chất ức chế PARP. Những loại thuốc này được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân mắc các bệnh ung thư khác nhau, bao gồm ung thư buồng trứng, vú và tuyến tiền liệt.

Alan D’Andrea, MD, người chỉ đạo Trung tâm Sửa chữa và Thiệt hại DNA tại Dana-Farber cho biết: “Thật đáng ngạc nhiên, novobiocin là một trong những loại thuốc thành công nhất trong màn hình thuốc của chúng tôi. Mặc dù novobiocin không còn được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn ở người, loại thuốc này vẫn được sản xuất cho thú y và vẫn còn trong các thư viện thuốc để nghiên cứu.

Novobiocin ngăn chặn hoạt động của một loại protein gọi là DNA polymerase theta (Polθ hoặc POLQ), giúp sửa chữa DNA đã bị hư hại khi tế bào phát triển và phân chia. Các tế bào ung thư không thể sửa chữa DNA bị hư hỏng của chúng sẽ chết.

Polθ và protein được nhắm đến bởi các chất ức chế PARP đều tham gia vào một dạng sửa chữa DNA “dự phòng”. Các lộ trình dự phòng này trở nên đặc biệt quan trọng khi quá trình sửa chữa được gọi là quá trình tái tổ hợp tương đồng ngừng hoạt động, như xảy ra ở một số tế bào có đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 .

Trong một nghiên cứu mới, Tiến sĩ D’Andrea và các đồng nghiệp của ông đã phát hiện ra rằng novobiocin đã tiêu diệt các tế bào ung thư do thiếu sót trong quá trình sửa chữa tái tổ hợp tương đồng. Loại thuốc này cũng thu nhỏ các khối u trong mô hình chuột bị ung thư vú bộ ba âm tính có đột biến gen sửa chữa DNA. Các nhà nghiên cứu đã báo cáo phát hiện của họ trên tạp chí Nature Cancer vào ngày 17 tháng 6.

Tiến sĩ D’Andrea cho biết: “Điều quan trọng nhất là chúng tôi phát hiện ra rằng novobiocin đã tiêu diệt các khối u đã trở nên kháng thuốc ức chế PARP. “Novobiocin thậm chí còn hiệu quả hơn khi kết hợp với chất ức chế PARP.”

Dựa trên những kết quả này, nhóm của ông đang phát triển các thử nghiệm lâm sàng do NCI hỗ trợ để kiểm tra khả năng điều trị ung thư của thuốc đã trở nên kháng thuốc ức chế PARP.

Nhóm Dana-Farber không đơn độc trong việc phát hiện ra rằng chất ức chế Polθ có thể có hoạt tính chống ung thư. Các nhà khoa học từ Viện Nghiên cứu Ung thư ở London và các đồng nghiệp của họ đã báo cáo rằng một chất ức chế Polθ có tên là ART558 cũng có thể tiêu diệt các tế bào ung thư và khối u đã kháng lại các chất ức chế PARP.

Sử dụng chất ức chế Polθ kết hợp với chất ức chế PARP ở bệnh nhân ung thư có đột biến gen BRCA có thể ngăn chặn sự kháng thuốc xuất hiện ngay từ đầu, nhóm các nhà nghiên cứu sau đã báo cáo trên tạp chí Nature Communications vào ngày 17 tháng 6.

Công ty phát triển loại thuốc này, Artios, cho biết họ có kế hoạch thử nghiệm loại thuốc này trong các thử nghiệm lâm sàng.

Cố gắng giải quyết một vấn đề lâm sàng cấp bách

Các chất ức chế PARP, bao gồm olaparib (Lynparza) và talazoparib (Talzenna), ngăn chặn một loại enzyme gọi là poly (ADP-ribose) polymerase, hay PARP, giúp sửa chữa DNA bị hỏng. Các loại thuốc này được sử dụng để điều trị bệnh ung thư có sự thay đổi trong gen sửa chữa DNA, cụ thể là BRCA1 hoặc BRCA2 .

Các tế bào có đột biến BRCA buộc phải dựa vào quá trình sửa chữa DNA thay thế có liên quan đến PARP. Kết quả là những tế bào này đặc biệt nhạy cảm với chất ức chế PARP và chết. Điều này được gọi là sát thương tổng hợp.

Sự thay đổi gen BRCA xảy ra thường xuyên nhất ở ung thư buồng trứng, vú, tuyến tụy và tuyến tiền liệt. Các chất ức chế PARP là thuốc chính để điều trị ung thư vú có đột biến BRCA và các loại thuốc này gần đây đã được phê duyệt để điều trị ung thư tuyến tiền liệt có đột biến.

Tuy nhiên, ung thư cuối cùng cũng tìm ra cách vượt qua sự mất PARP. Tiến sĩ D’Andrea cho biết: “Gần như tất cả phụ nữ bị ung thư buồng trứng được điều trị bằng thuốc ức chế PARP sẽ bị tái phát. “Khi khối u phát triển trở lại, nó sẽ kháng lại các chất ức chế PARP và tại thời điểm này không có phương pháp điều trị nào—đó là một vấn đề lâm sàng khủng khiếp.”

Vào năm 2015, nhóm của Tiến sĩ D’Andrea đã báo cáo rằng các khối u thiếu khả năng sửa chữa tái tổ hợp tương đồng trở nên phụ thuộc quá mức vào sự phát triển và sống sót của chúng đối với POLθ.

Nghiên cứu mới về novobiocin cho thấy khả năng gây chết tổng hợp có thể phát sinh từ sự ức chế Polθ trong các tế bào ung thư có khiếm khuyết trong quá trình sửa chữa tái tổ hợp tương đồng. Các nhà nghiên cứu cảnh báo rằng novobiocin “có thể khắc phục một số nhưng không phải tất cả các cơ chế kháng PARP.”

Trong một bài xã luận trên tạp chí Nature Cancer , Tiến sĩ Thomas Helleday của Viện Karolinska, đã viết rằng novobiocin cho thấy “hoạt động chống ung thư ấn tượng” trong phòng thí nghiệm và “thậm chí còn tốt hơn khi được sử dụng kết hợp với chất ức chế PARP”.

Tiến sĩ Helleday lưu ý rằng mặc dù ART558 và novobiocin ức chế Polθ thông qua các cơ chế khác nhau nhưng kết quả vẫn tương tự nhau. Các nhà nghiên cứu nhận thấy trong phòng thí nghiệm, ART558 đã tiêu diệt tế bào ung thư và thu nhỏ khối u ở chuột.

Tiến sĩ Helleday viết: Cả novobiocin và ART558 “tạo thành những công cụ mạnh mẽ chứng minh sự liên quan của việc nhắm mục tiêu Polθ vào bệnh ung thư. Ông nói thêm, vẫn còn phải xem liệu những loại thuốc này có mang lại lợi ích cho những người mắc bệnh ung thư hay không, nhưng chiến lược ức chế Polθ trong các khối u có khiếm khuyết trong quá trình tái tổ hợp tương đồng có vẻ “đầy hứa hẹn”.

Thử nghiệm lâm sàng thông qua Chương trình NExT của NCI

Trong những tháng gần đây, Tiến sĩ D’Andrea đã làm việc với Geoffrey Shapiro, MD, Ph.D., của Dana-Farber và Percy Ivy, MD, thuộc Khoa Chẩn đoán và Điều trị Ung thư của NCI, để phát triển các thử nghiệm lâm sàng về novobiocin thông qua NCI Chương trình Trị liệu Thử nghiệm (NExT).

NExT cung cấp các nguồn lực để phát triển các phương pháp điều trị đầy hứa hẹn nhằm giải quyết các nhu cầu chưa được đáp ứng trong chăm sóc bệnh ung thư và có thể không được khu vực tư nhân hỗ trợ đầy đủ. Là một phần của sự hỗ trợ chung này, Chương trình Trị liệu Phát triển của NCI sẽ đảm bảo rằng những viên nang chứa liều lượng novobiocin thích hợp (thuốc được cung cấp bằng đường uống) luôn có sẵn cho những người tham gia thử nghiệm.

Theo Tiến sĩ D’Andrea, nghiên cứu sẽ thử nghiệm novobiocin, cả đơn lẻ và kết hợp với chất ức chế PARP, ở những bệnh nhân có khối u đã phát triển khả năng kháng lại chất ức chế PARP. Nghiên cứu chủ yếu bao gồm những bệnh nhân bị ung thư buồng trứng hoặc ung thư vú và có thể bắt đầu đăng ký bệnh nhân vào cuối năm nay.

Tiến sĩ Ivy cho biết: “Tất cả chúng tôi đều muốn hiểu rõ hơn về cách điều trị hiệu quả cho những bệnh nhân mắc bệnh ung thư phát triển khả năng kháng thuốc ức chế PARP. “Tôi lạc quan một cách thận trọng về novobiocin dựa trên dữ liệu tiền lâm sàng nổi bật, nhưng chúng tôi phải thực hiện nghiên cứu.”

Thử nghiệm lâm sàng có thể giúp các nhà nghiên cứu hiểu được tác động của việc ức chế Polθ trên nhiều con đường sửa chữa DNA. Tiến sĩ Ivy cho biết: “Chúng tôi muốn biết liệu novobiocin có đẩy tế bào ung thư vượt quá khả năng bù đắp cho quá trình sửa chữa DNA bị mất, dẫn đến cái chết của nó hay không.

Khoa học diễn ra như thế nào: Di sản của bệnh nhân

Tiến sĩ D’Andrea cho biết, một trong những thách thức trong nghiên cứu là xác định những bệnh nhân mắc bệnh ung thư có khả năng đáp ứng với novobiocin. Ông nói thêm: “Việc xác định những người có khả năng đáp ứng với bất kỳ liệu pháp điều trị ung thư nào là một thách thức và cho đến nay, chúng tôi vẫn chưa biết ai sẽ cung cấp novobiocin cho họ.

Những nỗ lực của họ đã được thúc đẩy mạnh mẽ từ nỗ lực đầu tiên nhằm tái sử dụng loại thuốc này cho bệnh nhân ung thư. Tiến sĩ D’Andrea cho biết: “Khi chúng tôi đọc về nghiên cứu đó, chúng tôi nghĩ rằng chúng tôi có thể đang làm được điều gì đó và tiếp tục với nghiên cứu của riêng mình về novobiocin.

Các nhà nghiên cứu bị thu hút nhất bởi người phụ nữ bị ung thư vú giai đoạn cuối trong thử nghiệm, người đã phản ứng với thuốc sau khi hết các lựa chọn điều trị khác. Vào thời điểm đó, sống sót với căn bệnh di căn trong 2 năm là điều đặc biệt.

Joseph Paul Eder, MD, người đứng đầu thử nghiệm lâm sàng năm 1991 về novobiocin cho biết: “Mặc dù không có cách nào để biết chắc chắn, nhưng chúng tôi nghi ngờ rằng bệnh nhân này có thể đã bị đột biến BRCA . “Cô ấy có tiền sử gia đình và hoàn cảnh gia đình phù hợp với đột biến BRCA .”

Vào thời điểm đó, các gen BRCA vẫn chưa được phát hiện, nhưng phản ứng đặc biệt của người phụ nữ cho thấy loại thuốc này có thể giúp điều trị một số bệnh ung thư.

Giờ đây tại Trung tâm Ung thư Yale, Tiến sĩ Eder ghi nhận Tiến sĩ D’Andrea và những người khác vì đã xác định mục tiêu của novobiocin và chứng minh tiềm năng của loại thuốc này như một liệu pháp điều trị ung thư. Nhưng “cơ hội tìm thấy” phản ứng đặc biệt của bệnh nhân cách đây 30 năm có thể đóng một vai trò nhỏ trong nghiên cứu hiện tại, ông lưu ý.

Tiến sĩ Eder cho biết: “Chúng tôi luôn hy vọng rằng không có bệnh nhân nào sẵn sàng tham gia thử nghiệm lâm sàng là vô ích. “Ở đây chúng tôi có một ví dụ về cách những người tình nguyện tham gia thử nghiệm lâm sàng và đã chết vì ung thư, có thể, hàng chục năm sau, giúp chúng tôi tiến một bước gần hơn đến việc giúp đỡ những người khác mắc căn bệnh đáng sợ này.”

Một tác giả khác của nghiên cứu năm 1991, Lowell E. Schnipper, MD, của Trường Y Harvard đã đồng ý.

Tiến sĩ Schnipper nói: “Điều đáng chú ý là khi bạn gieo một hạt giống, nó có thể nảy mầm sau ba thập kỷ và có hình dạng mà bạn không hề biết. “Đó là cách khoa học hoạt động.”