Nhiều loại thuốc được thử nghiệm để điều trị ung thư đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong việc thu nhỏ hoặc loại bỏ khối u nhưng lại thất bại ở một khía cạnh quan trọng: Chúng cũng làm hỏng các mô khỏe mạnh, gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng.

Tổn thương các mô và cơ quan bình thường có thể hạn chế liều lượng thuốc hoặc khoảng thời gian dùng thuốc hoặc loại trừ hoàn toàn thuốc đó khỏi các thử nghiệm tiếp theo. Trong một nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu do NCI tài trợ đã thiết kế một cách mới để giải quyết vấn đề này đối với một loại thuốc. Họ đã biến đổi một loại thuốc hóa trị từng hứa hẹn đã bị loại bỏ do tác hại mà nó gây ra trong các mô ruột thành một hợp chất có công tắc “bật” và “tắt”.

Công tắc “bật” được thiết kế để kích hoạt bởi các enzym được tìm thấy trong các khối u chứ không phải các mô bình thường, chuyển đổi hợp chất thành một loại thuốc điều trị ung thư đang hoạt động. Công tắc “tắt” được kích hoạt bởi các phân tử trong đường tiêu hóa, làm cho hợp chất khó chuyển đổi thành thuốc hoạt tính và tránh tổn thương mô không mong muốn.

Khi thử nghiệm trên chuột, loại thuốc mới có tên DRP-104 đã cung cấp hợp chất tiêu diệt ung thư cho các tế bào khối u nhiều gấp 11 lần so với các tế bào trong ruột. DRP-104 có khả năng loại bỏ khối u tốt như thuốc gốc. Nhưng nó không gây ra bất kỳ thiệt hại đáng kể nào đối với các mô ruột bình thường.

“Điều này cho phép chúng tôi đưa liệu pháp này trở lại [thử nghiệm lâm sàng],” Barbara Slusher, Tiến sĩ, Đại học Johns Hopkins, người đồng dẫn đầu nghiên cứu với Tiến sĩ Rana Rais, cho biết. DRP-104 hiện đang được thử nghiệm trong một nghiên cứu giai đoạn đầu ở những người bị ung thư giai đoạn cuối.

Ngoài việc trực tiếp tiêu diệt các tế bào khối u, loại thuốc mới còn có một tác dụng khác không kém phần quan trọng: Tăng cường khả năng tiêu diệt tế bào ung thư của một loại tế bào miễn dịch gọi là tế bào T CD8+, giúp ngăn ngừa khối u quay trở lại. nhóm đã báo cáo vào ngày 18 tháng 11 trên tạp chí Science Advances .

Tiến sĩ Slusher cho biết: “Việc có một loại thuốc tiêu diệt tế bào ung thư nhưng lại kích hoạt các tế bào miễn dịch là điều độc nhất vô nhị.

Weiwei Chen, Ph.D., thuộc Phòng Chẩn đoán và Điều trị Ung thư của NCI, người không tham gia nghiên cứu, cho biết việc nhắm mục tiêu phân phối thuốc cụ thể đến các khối u đã được chứng minh là một phương pháp điều trị hiệu quả. Nhiều loại thuốc hiện nay sử dụng cái được gọi là phân tử chất mang, giống như kháng thể, để đưa các loại thuốc độc hại đến mục tiêu khối u của chúng.

Nhưng với DRP-104, Tiến sĩ Chen tiếp tục, “đây là một hình thức phân phối nhắm mục tiêu khối u rất khác.”

Cắt đứt nguồn nhiên liệu của khối u

Một dấu hiệu đặc trưng của các khối u là sự thèm ăn năng lượng vô độ của chúng, để thúc đẩy sự phát triển và phân chia nhanh chóng của chúng. Vì vậy, các loại thuốc làm gián đoạn nguồn cung cấp năng lượng của tế bào ung thư, được gọi là chất ức chế trao đổi chất, là một hướng phát triển đầy hứa hẹn.

Đặc biệt, các tế bào ung thư phụ thuộc rất nhiều vào nguồn năng lượng gọi là glutamine. Tiến sĩ Slusher giải thích rằng các loại thuốc nhắm mục tiêu đã được phát triển để ngăn chặn một loại enzyme cụ thể liên quan đến quá trình chuyển hóa glutamine.

“Điều đó hiệu quả một chút,” cô ấy tiếp tục. Cô ấy nói: “Nhưng các tế bào ung thư [cuối cùng] đã tìm ra cách để giải quyết vấn đề đó.

DON, loại thuốc hóa trị làm cơ sở cho DRP-104 và được nghiên cứu lần đầu tiên bởi NCI vào những năm 1950, hoạt động theo cách khác. Nó cực kỳ giống với cấu tạo hóa học của nó với glutamine, và sự giống nhau này cho phép nó kết hợp hoạt động của toàn bộ hệ thống mà các tế bào ung thư sử dụng để biến glutamine thành năng lượng. Trong những nghiên cứu ban đầu ở những người bị ung thư, nó cho thấy khả năng thu nhỏ khối u đầy hứa hẹn.

Nhưng DON cũng gây ra những tổn thương nghiêm trọng cho đường ruột, bao gồm lở loét, chảy máu và tiêu chảy, khiến nó bị bỏ rơi.

Để xem liệu việc sửa đổi DON về mặt hóa học có thể cho phép nó xâm nhập vào mô khối u một cách an toàn hay không, các nhà nghiên cứu đã phát triển một loạt các tiền chất để thử nghiệm. Tiền chất là những hợp chất vô hại khi lần đầu tiên được đưa vào cơ thể. Nhưng một khi chúng đến các vị trí thích hợp trong cơ thể, chúng sẽ bị phá vỡ để giải phóng một loại thuốc hoạt động.

Prodrugs không phải là một khái niệm mới trong điều trị ung thư. Ví dụ về các tiền chất hiện đang được sử dụng rộng rãi bao gồm abiraterone axetat (Zytiga), được sử dụng để điều trị một số loại ung thư tuyến tiền liệt và capecitabine (Xeloda), một loại thuốc chính trong điều trị ung thư đại trực tràng.

Nhưng những loại thuốc này chỉ có một công tắc “bật”—một cách để cơ thể biến chúng thành hóa trị liệu tích cực khi chúng tiếp cận các tế bào khối u. Tiến sĩ Slusher và nhóm của cô ấy muốn cung cấp cho thuốc của họ một lớp an toàn bổ sung—công tắc “tắt”—để bảo vệ đường ruột hơn nữa.

Tổn thương đặc hiệu khối u, an toàn đặc hiệu đường ruột

Các nhà nghiên cứu đã tạo ra hàng trăm tiền chất tiềm năng dựa trên DON và sàng lọc chúng thông qua một loạt các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm. Hứa hẹn nhất, DRP-104, có hai nhóm hóa học gắn liền với hợp chất DON ban đầu.

Trong các tế bào ung thư, các nhóm hóa học này bị loại bỏ bởi hai enzyme cụ thể (esterase và serine protease), giải phóng DON, sau đó có thể liên kết và vô hiệu hóa nhiều enzyme tham gia phá vỡ glutamine để tạo năng lượng. Nhưng các enzym trong các tế bào ruột khỏe mạnh chỉ loại bỏ một trong các nhóm hóa chất được thêm vào. Kết quả là DRP-104 gấp lại thành một phân tử không hoạt động để bẫy DON bên trong.

Khi thử nghiệm trên những con chuột đã được thiết kế để bắt chước quá trình trao đổi chất trong ruột người và được cấy tế bào ung thư hạch, lượng DON được tìm thấy trong khối u cao gấp 6 lần so với trong máu và lượng DON được tìm thấy trong khối u nhiều hơn 11 lần so với trong ruột.

Ngược lại, số lượng phân tử không hoạt động được tìm thấy trong ruột gấp 6 lần so với trong máu và gấp 15 lần số lượng được tìm thấy trong ruột so với khối u. Kết quả tương tự đã được nhìn thấy ở những con chuột được cấy tế bào khối u vú, ruột kết và phổi.

Trong các thí nghiệm bổ sung, cả DON và DRP-104 đều khiến các khối u hình thành từ tế bào ung thư hạch ở người biến mất ở chuột sau 2 tuần điều trị. Tuy nhiên, như đã thấy trong các thử nghiệm trước đó trên người, DON gây ra thiệt hại đáng kể cho đường ruột của chuột, dẫn đến sụt cân nghiêm trọng hoặc thậm chí tử vong. Ngược lại, không có con chuột nào được tiêm DRP-104 cho thấy tổn thương nghiêm trọng ở đường tiêu hóa.

Một nghiên cứu trước đó có sự tham gia của Tiến sĩ Slusher, do Jonathan Powell, MD, Ph.D., cũng từ Johns Hopkins, cho rằng DRP-104 cũng có thể ảnh hưởng đến phản ứng của hệ thống miễn dịch đối với các khối u. Nghiên cứu đó phát hiện ra rằng trong khi ức chế glutamine tiêu diệt tế bào ung thư, nó đồng thời khiến một số tế bào T chuyển sang một con đường sản xuất năng lượng khác khiến chúng hoạt động tích cực hơn nhiều.

Vì vậy, trong nghiên cứu mới này, các nhà nghiên cứu cũng đã thử nghiệm DRP-104 kết hợp với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Họ phát hiện ra rằng sự kết hợp này tốt hơn đáng kể trong việc thu nhỏ khối u ở chuột so với chỉ dùng riêng từng loại thuốc. Những con chuột nhận được sự kết hợp cũng sống lâu hơn.

Và khi những con chuột có khối u biến mất sau khi nhận cả hai loại thuốc được cấy lại cùng một tế bào ung thư 2 tháng sau đó, hệ thống miễn dịch của chúng đã nhận ra mối nguy hiểm và loại bỏ các tế bào trước khi chúng có thể phát triển. Tiến sĩ Slusher cho biết DRP-104 đã kích hoạt bộ nhớ của hệ thống miễn dịch, sau đó tăng cường các tế bào T CD8+ có thể tiêu diệt các tế bào khối u, đóng vai trò hiệu quả như một loại vắc-xin chống tái phát.

Thử nghiệm lâm sàng sớm của DRP-104

Thử nghiệm đang diễn ra ở người đang thực hiện một cách tiếp cận tương tự, kết hợp DRP-104 với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch atezolizumab (Tecentriq), cũng như thử nghiệm riêng lẻ. Tiến sĩ Slusher giải thích: Một số nghiên cứu khác trên chuột cũng cho thấy rằng việc kết hợp các chất ức chế chuyển hóa với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như atezolizumab sẽ tạo ra phản ứng chống lại khối u mạnh hơn so với chỉ dùng riêng từng loại thuốc.

Tiến sĩ Chen nói: “Điều quan trọng là phải xem nó hoạt động như thế nào trong các thử nghiệm [sớm]. Cô ấy giải thích rằng quá trình chuyển hóa glutamine đóng một vai trò quan trọng trong các cơ quan bên cạnh ruột, vì vậy liệu liều lượng DON do DRP-104 giải phóng có thể gây ra vấn đề ở các mô khác hay không vẫn còn phải xác định.

Nhưng nếu DRP-104 bảo vệ các cơ quan và mô khác khỏi bị hư hại do DON, thì “Tôi nghĩ đây có thể là một con đường thực sự thú vị cho loại thuốc này,” cô nói.

Tiến sĩ Slusher cho biết, việc sử dụng phương pháp tiền thuốc để xem xét lại các loại thuốc khác như DON đã cho thấy nhiều hứa hẹn nhưng lại có những tác dụng phụ không thể chấp nhận được.

“Đó là những gì phòng thí nghiệm của chúng tôi đang làm,” cô nói. “Chúng tôi đang quay trở lại với các hợp chất độc hại khác đang hoạt động [chống ung thư] và xem liệu chúng tôi có thể chuyển hướng chúng đến khối u chứ không phải các cơ quan nơi chúng gây ra tổn thương hay không.”