Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hoạt động tốt và thậm chí chữa khỏi bệnh cho một số người mắc bệnh ung thư giai đoạn cuối. Nhưng đối với hầu hết bệnh nhân, những liệu pháp miễn dịch này chỉ có tác dụng trong một thời gian ngắn hoặc hoàn toàn không. Giờ đây, các nhà nghiên cứu đã có bằng chứng cho thấy các loại thuốc giảm cholesterol có thể đưa ra một cách để cải thiện tỷ lệ thành công đó.

Trong các nghiên cứu trên chuột, hai loại thuốc giảm cholesterol tự làm chậm sự phát triển của khối u và khi được kết hợp với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, một nhóm nghiên cứu từ Đại học Duke đã phát hiện ra. Cả hai loại thuốc, evolocumab (Repatha) và alirocumab (Praluent), đều được sử dụng để điều trị cho một số người bị cholesterol cao.

“Điều thú vị là những loại thuốc này đã được [FDA] phê duyệt từ năm 2015 và đã được hàng nghìn bệnh nhân trên khắp thế giới sử dụng,” trưởng nhóm điều tra Chuan-Yuan Li, D.Sc., thuộc Trung tâm Y tế Đại học Duke, cho biết. Tiến sĩ Li nói: “Chúng thường khá an toàn.

Cũng có thể có những lợi ích khác, bao gồm cả việc bệnh nhân có thể dùng thuốc tại nhà. James Gulley, MD, Ph.D., người đứng đầu nhóm liệu pháp miễn dịch tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, cho biết các loại thuốc này cũng rẻ hơn so với hầu hết các phương pháp điều trị ung thư.

Tiến sĩ Gulley nói thêm: “Nó mở ra khả năng thực hiện một nghiên cứu để xem xét sự kết hợp này” ở những người mắc bệnh ung thư. Tiến sĩ Li và các đồng nghiệp của ông đang hy vọng có được một nghiên cứu lâm sàng về sự kết hợp thuốc ngay từ đầu.

Cả evolocumab và alirocumab đều ngăn chặn hoạt động của PCSK9, một loại enzyme kiểm soát mức độ cholesterol “xấu”, còn được gọi là cholesterol LDL. Nhưng các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng tác dụng của thuốc đối với khối u không liên quan gì đến cholesterol. Thay vào đó, việc ngăn chặn PCSK9 làm cho các tế bào ung thư dễ nhìn thấy hơn đối với các tế bào miễn dịch chống ung thư. Những phát hiện từ nghiên cứu do NCI tài trợ đã được công bố vào ngày 11 tháng 11 trên tạp chí Nature .

Các nhà nghiên cứu vẫn đang khám phá vai trò của PCSK9 đối với bệnh ung thư. Tiến sĩ Li cho biết, loại protein này có nhiều chức năng trong các tế bào khỏe mạnh, vì vậy nó cũng có thể có các vai trò khác trong các tế bào ung thư.

“Chúng tôi nghĩ rằng câu chuyện còn nhiều điều hơn thế nữa,” anh ấy nói thêm. Nhóm nghiên cứu hiện đang thực hiện các thí nghiệm để xem những thay đổi gen và protein nào khác xảy ra trong các tế bào ung thư thiếu PCSK9.

Không có PCSK9, khối u phát triển chậm hơn

Đội của Tiến sĩ Li tình cờ gặp PCSK9. Họ đã bắt gặp một nghiên cứu liên kết hoạt động của các tế bào miễn dịch tiêu diệt ung thư với một loại enzyme điều chỉnh cholesterol.

Tiến sĩ Li nhớ lại: “Chúng tôi nghĩ, có lẽ chúng tôi có thể điều tra các enzym điều hòa cholesterol khác. Đồng thời, anh biết được rằng những người sinh ra không có PCSK9 có mức cholesterol rất thấp và được bảo vệ khỏi bệnh tim.

Vì vậy, nhóm đã quyết định xem liệu PCSK9 có đóng vai trò gì trong bệnh ung thư hay không. Các nhà nghiên cứu nhận thấy trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm, các tế bào ung thư được thiết kế để thiếu PCSK9 (bằng cách xóa gen của enzyme) đã phát triển với tốc độ tương tự như các tế bào ung thư có PCSK9.

Nhưng khi những tế bào này được cấy vào chuột, chúng phát triển chậm hơn nhiều so với tế bào ung thư với PCSK9. Ngoài ra, các chất ức chế PCSK9 evolocumab và alirocumab đều làm chậm sự phát triển của khối u ruột kết ở chuột.

PCSK9 ảnh hưởng đến mức cholesterol trong máu bằng cách kiểm soát lượng thụ thể cholesterol—một loại protein giống móng vuốt lấy cholesterol và đưa vào bên trong—nằm trên bề mặt tế bào gan. Chặn PCSK9 dẫn đến nhiều thụ thể cholesterol hơn trên bề mặt tế bào và do đó, ít cholesterol hơn trong máu.

Nhóm nghiên cứu nghi ngờ rằng tác dụng làm chậm ung thư của việc xóa hoặc chặn PCSK9 có liên quan đến cholesterol. Nhưng, trước sự ngạc nhiên của họ, điều đó dường như không xảy ra. Khi họ xóa gen của thụ thể cholesterol trong các tế bào ung thư da, nó không hề làm chậm sự phát triển của chúng—không giống như tác động của việc xóa gen cho PCSK9 trong chính các tế bào đó.

Cải thiện tác dụng của các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch

Mặc dù PCSK9 được biết đến nhiều nhất vì ảnh hưởng của nó đối với thụ thể cholesterol, nhưng nó cũng kiểm soát mức độ của các thụ thể khác trên tế bào, bao gồm một số thụ thể liên quan đến phản ứng miễn dịch.

Cùng với đó, nhóm của Tiến sĩ Li đã phát hiện ra rằng việc đưa các tế bào ung thư đã được loại bỏ PCSK9 vào chuột đã kích hoạt phản ứng miễn dịch làm chậm sự phát triển của khối u.

Hơn nữa, việc tăng cường hệ thống miễn dịch bằng chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã làm chậm hơn nữa sự phát triển của các khối u đã bị PCSK9 loại bỏ. Trong một số thí nghiệm, việc điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch gần như ngăn chặn hoàn toàn sự phát triển của các khối u đã bị PCSK9 loại bỏ.

Tương tự như vậy, sự kết hợp giữa evolocumab hoặc alirocumab cộng với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã làm chậm sự phát triển của khối u với PCSK9 hơn bất kỳ loại thuốc nào đơn lẻ. Những con chuột được điều trị bằng sự kết hợp cũng sống lâu hơn.

Giúp hệ thống miễn dịch thấy ung thư

Tiếp theo, các nhà nghiên cứu khám phá cách hệ thống miễn dịch tương tác với các khối u thiếu PCSK9. Với vai trò của enzyme trong việc điều chỉnh các thụ thể trên bề mặt tế bào, họ tập trung vào đó.

Trước khi các tế bào miễn dịch có thể tiêu diệt tế bào ung thư, trước tiên chúng phải tìm ra chúng. Họ làm như vậy bằng cách quét bề mặt tế bào để tìm MHC I, một loại protein về cơ bản cho thấy những gì đang xảy ra bên trong tế bào đó. Đối với các tế bào ung thư, protein MHC thường cho thấy các tế bào này bất thường và nên được loại bỏ.

“Cách duy nhất tế bào T có thể nhìn thấy những gì đang diễn ra trong tế bào khối u là thông qua phân tử MHC. Nó cực kỳ quan trọng,” Tiến sĩ Gulley giải thích.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng PCSK9 ảnh hưởng đến lượng MHC I nằm trên bề mặt tế bào ung thư. Việc xóa PCSK9 hoặc ngăn chặn hoạt động của nó bằng evolocumab đã làm tăng đáng kể lượng MHC I trên bề mặt tế bào ung thư da và ung thư vú. Ngoài ra, các khối u đã loại bỏ PCSK9 chứa nhiều tế bào miễn dịch tiêu diệt ung thư, bao gồm cả tế bào T, so với các khối u có PCSK9.

“Nếu có nhiều [MHC] xung quanh, các tế bào T có thể thẩm vấn rõ ràng hơn những gì đang diễn ra trong khối u. Và liệu pháp miễn dịch sẽ hoạt động tốt hơn vì hệ thống miễn dịch có thể hoạt động tốt hơn,” Tiến sĩ Gulley nói.

Mặt khác, nghiên cứu đã chỉ ra rằng liệu pháp miễn dịch không hoạt động tốt đối với các khối u có đột biến gen MHC hoặc các gen khác giúp tế bào T nhìn thấy tế bào ung thư. Tiến sĩ Gulley lưu ý rằng các nhà khoa học khác đang nghiên cứu các chiến lược để tăng mức độ MHC trong các khối u, chẳng hạn như bằng bức xạ hoặc các phân tử truyền tín hiệu miễn dịch được gọi là cytokine.