Hầu hết các trường hợp tử vong do ung thư không phải do khối u ban đầu gây ra mà do số lượng khối u sinh lý đã lan rộng hoặc di căn đến các bộ phận khác của cơ thể.

Nhưng một nghiên cứu mới, được thực hiện chủ yếu trên các mô hình ung thư ở chuột, gợi ý rằng một loại thuốc thử nghiệm có thể đưa ra cách giải quyết vấn đề nghiêm trọng này. Trong nghiên cứu, loại thuốc này cho thấy nó có thể làm được điều mà các liệu pháp khác không thể thực hiện được: tấn công có chọn lọc các khối u di căn.

Ở những con chuột bị ung thư tuyến tụy đã di căn sang các cơ quan khác, việc điều trị bằng loại thuốc có tên là metarrestin đã thu nhỏ các khối u di căn và kéo dài đáng kể thời gian sống của những con chuột này. Loại thuốc này nhìn chung có vẻ an toàn, không có bằng chứng nào cho thấy nó gây hại cho các cơ quan nơi hình thành khối u di căn hoặc chuột theo bất kỳ cách nào mà các nhà nghiên cứu có thể đo lường được.

Metarrestin cũng thu nhỏ các khối u di căn trong các mô hình ung thư vú và tuyến tiền liệt, các nhà nghiên cứu đã báo cáo ngày 16 tháng 5 trên Science Translational Medicine .

Loại thuốc này dường như hoạt động bằng cách tiêu diệt các tế bào đã phát triển một cấu trúc gọi là khoang quanh nhân (PNC) trong nhân của chúng. Một trong những nhà điều tra chính của nghiên cứu, Sui Huang, MD, Ph.D., thuộc Trường Y khoa Feinberg của Đại học Northwestern, giải thích rằng những cấu trúc này hầu như chỉ phát triển trong các tế bào ung thư, đặc biệt là các tế bào ung thư trong các khối u di căn, chứ không phải trong các tế bào khỏe mạnh. Tiến sĩ Huang là người đầu tiên liên kết PNC với bệnh ung thư, cách đây gần 25 năm.

Udo Rudloff, MD, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI và là một trong những nhà điều tra chính của nghiên cứu, nhấn mạnh: Mặc dù có một số manh mối, nhưng vẫn còn những câu hỏi chưa được trả lời về những gì PNC làm trong tế bào ung thư và chính xác cách thức hoạt động của metarrestin.

Nhưng hiệu quả và sự an toàn mà metarrestin thể hiện trong nghiên cứu “rất thú vị,” Tiến sĩ Rudloff tiếp tục, và những nỗ lực để đưa loại thuốc này vào các thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành.

Nhắm mục tiêu một dấu hiệu di căn

Tiến sĩ Huang cho biết, di căn ung thư hình thành và phát triển như thế nào vẫn chưa được hiểu rõ, và có rất ít tiến bộ trong việc phát triển các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu cụ thể đến các khối u di căn.

Cô ấy tiếp tục, một trở ngại lớn đối với sự tiến bộ là sự phức tạp to lớn của các khối u di căn, chứa đầy các tế bào ung thư chứa đầy những biến đổi di truyền và không di truyền. Tuy nhiên, cô ấy nói thêm, các tế bào ung thư di căn có những đặc điểm cụ thể để phân biệt chúng với các tế bào bình thường và các tế bào ung thư khác trong khối u nguyên phát.

Trong số những đặc điểm này có PNC. Ngoài việc phổ biến trong các tế bào ung thư di căn, PNC cũng có liên quan đến khả năng sống sót kém ở một số loại ung thư khác nhau.

Kết hợp lại với nhau, dữ liệu hiện có về PNC cho thấy rằng sự hình thành của chúng “phản ánh những thay đổi phức tạp của ung thư di căn”, Tiến sĩ Huang giải thích.

Nhiều nghiên cứu cố gắng xác định một biến đổi di truyền duy nhất thường thấy trong các tế bào ung thư và sau đó phát triển một liệu pháp nhằm vào sự thay đổi đó. Bà cho biết “ý tưởng cơ bản” của nghiên cứu mới này là sử dụng PNCs như một chất đánh dấu hành vi di căn của tế bào ung thư và kiểm tra xem các hợp chất phá vỡ chất đánh dấu có khả năng làm hỏng quá trình di căn hay không.

Nỗ lực hợp tác lâu dài

Việc xác định metarrestin đã bắt đầu cách đây gần một thập kỷ và có sự hợp tác giữa phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Huang tại Northwestern và các nhà nghiên cứu tại Đại học Kansas và NIH.

Công việc ban đầu được thực hiện bởi các nhà điều tra tại Trung tâm Quốc gia về Tiến bộ Khoa học Dịch thuật (NCATS) của NIH, người đã phát triển một “màn hình” để thử nghiệm một cách có hệ thống các hợp chất—tổng cộng khoảng 140.000—trong một dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt chứa đầy các tế bào chứa PNC. Từ quy trình chuyên sâu đó, họ đã xác định được một hợp chất có hiệu quả cao trong việc giảm tỷ lệ PNC trong tế bào và có các đặc điểm thuận lợi khác của liệu pháp ngăn chặn di căn tiềm năng.

Tiếp theo, các nhà nghiên cứu từ Đại học Kansas và Trung tâm gen hóa học NCATS, đứng đầu là Tiến sĩ Juan Marugan và là đồng điều tra viên chính của nghiên cứu, đã tạo ra các dẫn xuất của hợp chất—khoảng 150 công thức khác nhau để đạt được một công thức với hiệu lực lớn nhất và các đặc tính khác cần thiết để một loại thuốc hoạt động tốt trong cơ thể con người.

Hợp chất được tối ưu hóa cuối cùng được đặt tên là metarrestin.

Sau khi thí nghiệm trên các dòng tế bào ung thư xác nhận rằng thuốc thử nghiệm có thể làm giảm tỷ lệ PNC và tiêu diệt tế bào ung thư một cách hiệu quả, các nhà nghiên cứu đã chuyển sang nghiên cứu trên mô hình chuột.

Trong nghiên cứu do Tiến sĩ Rudloff và các đồng nghiệp NCI của ông đứng đầu, loại thuốc này lần đầu tiên được thử nghiệm trên mô hình chuột mắc bệnh ung thư tuyến tụy mô phỏng gần giống với cách thức hoạt động của bệnh ung thư ở người và các nhà nghiên cứu đã xác nhận tỷ lệ PNC cao trong các khối u di căn.

Ở chuột, điều trị bằng metarrestin làm giảm đáng kể tỷ lệ PNC trong các tế bào khối u di căn và tăng hơn gấp đôi thời gian sống của chuột. Trong khi những con chuột không được điều trị có gan và phổi có khối u, những cơ quan này hoàn toàn không có di căn và dường như hoàn toàn bình thường ở những con chuột được dùng metarrestin. Ngoài ra, không có bằng chứng về bất kỳ tác dụng phụ nào từ việc điều trị.

Và mặc dù PNC cũng có thể được phát hiện trong các tế bào ung thư ở các khối u nguyên phát, nhưng dường như metarrestin chủ yếu ảnh hưởng đến các khối u di căn.

Các nhà nghiên cứu viết: “Không có sự khác biệt đáng kể về sự phát triển khối u nguyên phát ở tuyến tụy giữa động vật được điều trị và không được điều trị”. “Những phát hiện này cho thấy khả năng sống sót tăng lên do ngăn chặn cái chết liên quan đến di căn.”

Chức năng PNC và Cơ chế Metarrestin

PNC thường hình thành ở ngoại vi của một cấu trúc khác trong nhân, được gọi là hạch nhân, nơi các ribosome được tạo ra. Riboxom là nhà máy sản xuất protein—xây dựng hoặc tổng hợp các protein mà tế bào cần để thực hiện các chức năng thiết yếu và bơm chúng vào bên trong tế bào.

Tiến sĩ Rudloff cho biết có khả năng các PNC đóng vai trò điều chỉnh bộ máy phân tử tạo ra các ribosome. Và trong các tế bào ung thư di căn, các ribosome có rất nhiều việc phải làm, tạo ra lượng protein dồi dào mà các tế bào cần để tồn tại và phát triển.

Các phát hiện từ các thí nghiệm bổ sung sử dụng các dòng tế bào ung thư cho thấy rằng metarrestin có thể hoạt động bằng cách làm gián đoạn quá trình này. Các nhà nghiên cứu đã báo cáo rằng những thí nghiệm đó cho thấy rằng việc điều trị bằng metarrestin đã khiến nhân “sụp đổ”.

Các thí nghiệm bổ sung đã đưa họ đến một loại protein gọi là eEF1A2, loại protein này tham gia vào quá trình hình thành các ribosome. Khi các nhà nghiên cứu chặn thử nghiệm eEF1A2 trong các tế bào ung thư, phần lớn nó bắt chước những gì họ thấy trong các tế bào ung thư được điều trị bằng metarrestin.

Tiến sĩ Huang cảnh báo, ngay cả với những phát hiện này, chính xác những gì PNC làm trong các tế bào ung thư vẫn chưa được xác định. “Nhưng đó rõ ràng là biểu hiện của quá trình biến đổi phức tạp gồm nhiều bước từ tế bào bình thường thành tế bào ung thư,” cô nói.

Kế hoạch thử nghiệm trên người đang được tiến hành

Tiến sĩ Marugan cho biết: “Kết quả của chúng tôi cho thấy metarrestin là một tác nhân rất hứa hẹn mà chúng ta nên tiếp tục điều tra để chống lại sự di căn.

Trên thực tế, với sự giúp đỡ từ chương trình Khoảng cách phát triển can thiệp bắc cầu của NCATS, Tiến sĩ Rudloff đang làm việc với các đồng nghiệp của NCATS để đưa metarrestin vào thử nghiệm trên người.

Các nhà nghiên cứu đã tạo ra một dạng metarrestin dạng thuốc viên và đang thu thập dữ liệu trong phòng thí nghiệm về loại thuốc này, họ cần nộp đơn đăng ký Thuốc mới Điều tra lên Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm để bắt đầu thử nghiệm loại thuốc này trong các nghiên cứu lâm sàng.

Tiến sĩ Rudloff cho biết, nếu mọi việc diễn ra theo kế hoạch, đơn đăng ký sẽ được nộp vào mùa thu này hoặc đầu năm 2019. Các thử nghiệm trên người sẽ bắt đầu tại Trung tâm Lâm sàng NIH ngay sau đó, ông giải thích, ban đầu bao gồm những bệnh nhân mắc bất kỳ loại ung thư rắn di căn nào, và sau đó đặc biệt tập trung vào ung thư tuyến tụy.