Phương pháp điều trị ung thư tương đối mới được gọi là liệu pháp tế bào T CAR đã được sử dụng để điều trị một số người mắc bệnh bạch cầu và ung thư hạch. Hình thức trị liệu miễn dịch này cũng cho thấy hứa hẹn là phương pháp điều trị bệnh đa u tủy, mặc dù nó chưa được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chấp thuận cho mục đích sử dụng đó.

Mặc dù sự chấp thuận như vậy có thể không còn xa, nhưng kết quả từ một nghiên cứu mới đã gợi ý một cách tiềm năng để cải thiện hiệu quả của liệu pháp tế bào CAR-T đối với bệnh đa u tủy. Phương pháp này do một nhóm nghiên cứu từ Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Fred Hutchinson ở Seattle dẫn đầu, dựa trên một loại thuốc gọi là chất ức chế gamma-secretase (GSIs), một số trong số đó đã được nghiên cứu để điều trị bệnh Alzheimer nhưng chưa bao giờ được sử dụng cho mục đích đó.

Các tế bào CAR T được thiết kế để tạo ra một thụ thể chứa một loại protein cụ thể trên bề mặt tế bào ung thư. Ví dụ: hai liệu pháp tế bào T CAR được FDA chấp thuận—tisagenlecleucel (Kymriah) và axicabtagene ciloleucel (Yescarta)—cả hai đều nhắm đến protein CD19.

Đối với bệnh đa u tủy, liệu pháp tế bào T CAR sắp được FDA chấp thuận được thiết kế để nhắm mục tiêu một loại protein gọi là BCMA. Trong nghiên cứu mới, được công bố vào ngày 27 tháng 9 trên Blood , các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc điều trị các tế bào u tủy bằng GSI đã làm tăng lượng BCMA mà chúng tạo ra trên bề mặt của chúng.

Và khi những con chuột mang khối u u tủy được điều trị bằng cả tế bào CAR T nhắm mục tiêu GSI và BCMA, ung thư nhạy cảm hơn với phương pháp điều trị so với ở những con chuột chỉ được cung cấp tế bào CAR T và những con chuột này sống trong thời gian dài. Ngược lại, những con chuột chỉ nhận tế bào CAR T ban đầu phản ứng với phương pháp điều trị, nhưng ung thư cuối cùng quay trở lại và giết chết chúng.

Tiến sĩ Margot Pont, trưởng nhóm nghiên cứu, cho biết những phát hiện này gợi ý rằng “nếu bạn có thể thu được nhiều tế bào u tủy hơn để biểu hiện [BCMA], chúng có thể được các tế bào CAR T nhận ra hiệu quả hơn.”

Cải thiện mật độ kháng nguyên

BCMA thường được tìm thấy trên các tế bào plasma, tế bào gốc của bệnh đa u tủy và thường được tìm thấy ở mức độ cao hơn trên các tế bào khối u ở những bệnh nhân mắc bệnh ung thư này.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, nhiều người bị đa u tủy được điều trị bằng tế bào BCMA CAR T ban đầu đáp ứng với phương pháp điều trị, không còn dấu vết ung thư nào có thể đo lường được ở một số bệnh nhân. Nhưng ở hầu hết mọi người, ung thư quay trở lại, thường là trong vòng 6 đến 12 tháng.

Có một số bằng chứng cho thấy các tế bào u tủy có thể tránh bị tế bào CAR T tấn công bằng cách loại bỏ BCMA, Jesus Berdeja, MD, thuộc Viện nghiên cứu Sarah Cannon ở Tennessee, người đã tham gia vào một số thử nghiệm về liệu pháp tế bào T BCMA CAR giải thích.

Tiến sĩ Berdeja cho biết: “Mất kháng nguyên BCMA dường như là một trong những cơ chế kháng lại liệu pháp tế bào T CAR. Tuy nhiên, ông tiếp tục, mất kháng nguyên là nguyên nhân gây kháng thuốc dường như là một vấn đề lớn hơn với các liệu pháp tế bào T CD19 CAR.

Một rào cản tiềm năng khác đối với các tế bào CAR T là các bit của kháng nguyên mục tiêu được giải phóng có thể tồn tại trong tuần hoàn, hoạt động như một mồi nhử và thu hút các tế bào CAR T có thể tấn công các tế bào khối u. Tiến sĩ Berdeja lưu ý rằng vẫn chưa rõ vấn đề này có thể nghiêm trọng như thế nào với liệu pháp tế bào T BCMA CAR.

Tiến sĩ Pont cho biết nhóm nghiên cứu của Fred Hutchinson đã tìm cách cải thiện khả năng hoạt động của các tế bào BCMA CAR T, tập trung nỗ lực vào việc tìm cách tăng lượng BCMA trên các tế bào u tủy, được gọi là mật độ kháng nguyên, Tiến sĩ Pont cho biết. Điều đó dẫn họ đến enzyme gamma secretase, mà các tế bào dựa vào để loại bỏ BCMA khỏi bề mặt của chúng.

Gamma secretase cũng tham gia vào quá trình sản xuất, bởi các tế bào não, các protein amyloid được cho là thúc đẩy sự phát triển và tiến triển của bệnh Alzheimer. Chính vai trò này ban đầu đã khiến các nhà nghiên cứu phát triển các loại thuốc ngăn chặn hoạt động của gamma secretase.

Một trong những tác giả cao cấp của nghiên cứu mới, Damian Green, MD, đã tự hỏi liệu việc ngăn chặn hoạt động của gamma secretase có thể nâng cao hiệu quả của các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu BCMA trên các tế bào u tủy hay không. Tiến sĩ Pont cho biết: “Gamma secretase chịu trách nhiệm tách BCMA khỏi các tế bào plasma mọi lúc, và chúng tôi đã khám phá xem liệu việc ngăn chặn gamma secretase có thể là một cách tiếp cận tốt để tăng mục tiêu trên bề mặt tế bào khối u hay không”.

Kết quả đáng khích lệ ở chuột

Trong một loạt các thí nghiệm, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc điều trị các tế bào u tủy bằng GSI, cả trong các dòng tế bào và những tế bào lấy từ tủy xương của bệnh nhân, đã làm tăng đáng kể lượng BCMA mà các tế bào biểu hiện. Đổi lại, họ phát hiện ra rằng mức BCMA tăng lên này đã cải thiện khả năng liên kết của tế bào CAR T với các tế bào u nguyên bào.

Khi các nhà nghiên cứu chuyển sang chuột, kết quả phù hợp với những gì được mong đợi từ các thí nghiệm trước đó của họ. Ví dụ, điều trị GSI làm tăng biểu hiện BCMA trong các tế bào khối u ở chuột. Và trong hai mô hình chuột khác nhau, ung thư có nhiều khả năng thoái lui trong thời gian dài hơn ở những con chuột nhận được sự kết hợp tế bào GSI‒CAR T và cải thiện thời gian sống của chuột, so với chỉ điều trị bằng tế bào T CAR.

Tiến sĩ Pont lưu ý rằng một mối quan tâm là liệu điều trị GSI có thể làm giảm khả năng tiêu diệt tế bào ung thư của tế bào CAR T hay không. Đó là bởi vì gamma secretase cũng tương tác với một protein gọi là Notch, đóng vai trò quan trọng trong hoạt động bình thường của các tế bào T.

Thật vậy, họ đã tìm thấy bằng chứng trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm rằng GSI có thể làm giảm hoạt động của tế bào T. Nhưng nó chỉ xảy ra khi thuốc được sử dụng với liều lượng rất cao, cao hơn nhiều so với liều lượng được sử dụng trong các thí nghiệm trên chuột.

Tuy nhiên, Tiến sĩ Pont và các đồng nghiệp của cô ấy đã viết rằng liều GSI ở những bệnh nhân được điều trị bằng tế bào BCMA CAR T có thể cần phải được điều chỉnh “để tránh tác dụng phụ đối với chức năng của tế bào T CAR.”

Trải nghiệm đầu tiên ở loài người

Tiến sĩ Pont và các đồng nghiệp của cô ấy cũng đã báo cáo về một số phát hiện từ ba người mắc bệnh đa u tủy tiến triển đủ điều kiện tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng nhỏ giai đoạn 1 để kiểm tra tính an toàn của phương pháp kết hợp.

Các bệnh nhân—một phần của nhóm nhỏ “tham gia” được sử dụng để đánh giá tác động của GSI độc lập với liệu pháp tế bào T CAR—đã nhận được ba liều GSI trong 5 ngày. Phương pháp điều trị đã tăng gần gấp ba tỷ lệ tế bào u tủy có biểu hiện BCMA có thể đo lường được và tăng biểu hiện trong các tế bào u tủy lên trung bình 33 lần.

Tiến sĩ Berdeja cho biết cơ sở lý luận và cách tiếp cận được sử dụng trong nghiên cứu để tăng mật độ kháng nguyên “là tốt và chắc chắn đáng để theo đuổi”.

Là một phần của thử nghiệm này, Tiến sĩ Pont lưu ý, nhóm nghiên cứu đang hy vọng tìm hiểu thêm về cách các tế bào u tủy chống lại liệu pháp tế bào T CAR. Cô ấy nói, họ cũng sẽ kiểm tra cẩn thận tác động của GSI đối với các tế bào T, “đặc biệt là trong tủy xương.”