Các nghiên cứu lâm sàng trước đây đã gợi ý rằng một loại thuốc điều trị ung thư thử nghiệm bao gồm độc tố vi khuẩn có thể hứa hẹn điều trị bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính tế bào B (ALL). Nhưng lợi ích của liệu pháp được phát triển tại NCI bị hạn chế vì bệnh nhân nhanh chóng phát triển khả năng kháng thuốc.

Giờ đây, một nghiên cứu mới đã xác định một chiến lược khả thi để cải thiện hiệu quả của loại thuốc này, moxetumomab pasudotox, hoặc Moxe, ở những bệnh nhân TẤT CẢ tái phát và kháng hóa trị (kháng trị).

Trong nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu NCI và các đồng nghiệp của họ đã chỉ ra rằng, trong các mô hình chuột mắc bệnh ung thư này, việc kết hợp thuốc 5-azacytadine (azacitidine hoặc AZA)—đã được sử dụng để điều trị một số loại ung thư máu—với Moxe đã giúp khắc phục tình trạng kháng thuốc. liệu pháp dựa trên độc tố.

Điều tra viên chính của nghiên cứu, Ira Pastan, MD, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, cho biết các phát hiện cho thấy AZA có thể cải thiện phản ứng với Moxe ở trẻ em mắc TẤT CẢ.

Những phát hiện mới đã được công bố vào ngày 20 tháng 2 trong Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia .

Andrew Lane, MD, Ph.D., của Viện Ung thư Dana-Farber, một nhà nghiên cứu bệnh bạch cầu không tham gia vào nghiên cứu, cho biết nghiên cứu cung cấp bằng chứng để hỗ trợ một thử nghiệm lâm sàng về sự kết hợp thuốc này ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu.

Nhắm mục tiêu các phân tử bề mặt tế bào để điều trị bệnh bạch cầu

Moxe (phát âm là moxie ) đã cho thấy sự hứa hẹn trong việc điều trị cho người lớn mắc bệnh bạch cầu tế bào lông đã được điều trị ít nhất hai dòng trước đó. Một thử nghiệm Moxe đơn nhánh giai đoạn 3 then chốt để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh bạch cầu tế bào lông tái phát/kháng trị, những người đã điều trị ít nhất hai dòng trước đó đã đáp ứng tiêu chí chính (đáp ứng hoàn toàn lâu dài).

TẤT CẢ thời thơ ấu tái phát và kháng hóa trị tương đối hiếm gặp, nhưng khi ung thư quay trở lại thì rất khó điều trị. Ngoài ra, các phương pháp điều trị ban đầu hoặc đầu tay hiện tại cho trẻ em TẤT CẢ đều có tác dụng phụ nghiêm trọng. Vì vậy, các nhà nghiên cứu đã làm việc để phát triển các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu nhiều hơn và ít độc hại hơn. Một mục tiêu tiềm năng là CD22, một phân tử thường được tìm thấy trên bề mặt tế bào khối u ở TẤT CẢ và Moxe liên kết với.

Nhà nghiên cứu Marina Konopleva, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas, cho biết: “Nhắm mục tiêu vào các phân tử bề mặt tế bào được tìm thấy ở mức độ cao bất thường trong bệnh bạch cầu cấp tính được coi là một bổ sung quan trọng cho hóa trị liệu tiêu chuẩn. không tham gia vào nghiên cứu mới. Tiến sĩ Konopleva lưu ý rằng Moxe chỉ là một trong nhiều phương pháp điều trị như vậy đang được phát triển.

Moxe là một chất độc miễn dịch bao gồm hai thành phần hợp nhất: một phần kháng thể nhắm vào CD22 và một phần độc tố từ vi khuẩn Pseudomonas . Moxe tiêu diệt tế bào ung thư bằng cách liên kết với CD22, xâm nhập vào tế bào và giải phóng độc tố ngăn chặn khả năng tạo protein của tế bào.

Trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu trước đây về Moxe ở những bệnh nhân trẻ tuổi mắc TẤT CẢ đã tái phát sau khi điều trị ban đầu hoặc kháng với hóa trị liệu, chỉ khoảng một phần ba số bệnh nhân giảm mức độ bệnh. Và trong số những người ban đầu phản ứng với Moxe, bệnh ung thư của họ nhanh chóng kháng lại phương pháp điều trị và bệnh ung thư của họ quay trở lại, Tiến sĩ Pastan nói.

Tiến sĩ Lane cho biết Moxe là một trong số các loại thuốc tổng hợp độc tố vi sinh vật đang được phát triển đã cho thấy nhiều hứa hẹn, “vì vậy điều quan trọng là phải hiểu thêm về lý do tại sao chúng hoạt động hoặc không hoạt động trong một số tế bào ung thư.”

Nghiên cứu cách kháng thuốc phát triển và cách vượt qua nó

Các nghiên cứu trước đây của nhóm của Tiến sĩ Pastan đã xác định cơ chế kháng Moxe trong TẤT CẢ các dòng tế bào của con người được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm và cho thấy AZA có thể ngăn chặn hoặc đảo ngược một phần sự kháng thuốc đó.

Đối với nghiên cứu mới của họ, các nhà nghiên cứu đã phát triển một mô hình chuột để nghiên cứu tính kháng Moxe ở TẤT CẢ, mà họ suy đoán sẽ gần giống với tính kháng ở bệnh nhân hơn. Họ chỉ ra rằng những con chuột bị suy giảm miễn dịch được tiêm TẤT CẢ các dòng tế bào của con người đã phát triển bệnh bạch cầu trong máu và tủy xương. Tiến sĩ Pastan cho biết ban đầu những con chuột phản ứng với Moxe nhưng chúng nhanh chóng trở nên kháng thuốc.

Các nhà nghiên cứu nhận thấy các tế bào kháng Moxe sống sót ở những vị trí riêng biệt trong tủy xương của động vật và sau đó lan sang các bộ phận khác của cơ thể. Các tế bào kháng thuốc đã giảm mức CD22, mục tiêu trên bề mặt tế bào của Moxe. Chúng không còn có thể phát triển trong phòng thí nghiệm và chứa những thay đổi về nhiễm sắc thể và biểu hiện gen chính.

Việc phát hiện ra rằng mức độ CD22 thấp hơn trong các tế bào kháng Moxe “rất thú vị bởi vì trong các bệnh bạch cầu khác, nơi có các liệu pháp nhắm mục tiêu [có] các mục tiêu như CD22, những gì chúng tôi thấy ở bệnh nhân là…thường xuyên vào thời điểm bệnh nhân tái phát ‘ các tế bào khối u mất mục tiêu, ”Tiến sĩ Lane nói.

Nhóm của Tiến sĩ Pastan đã chỉ ra rằng những con chuột được điều trị trước bằng AZA đã cải thiện đáng kể phản ứng với Moxe. Trong một mô hình chuột, AZA đã ngăn chặn sự phát triển kháng Moxe và phác đồ này đã loại bỏ hoàn toàn bệnh bạch cầu.

Tiến sĩ Pastan cho biết việc xác định một loại thuốc “ngăn chặn sự kháng thuốc một cách hiệu quả” trên mô hình động vật là “khá tuyệt vời”.

Trong mô hình chuột thứ hai, được tạo ra với một dòng tế bào TẤT CẢ người khác, AZA đã trì hoãn khả năng kháng Moxe và kéo dài thời gian sống sót.

Tiến sĩ Konopleva cho biết, nhưng làm thế nào AZA có thể hoạt động để khắc phục tình trạng kháng thuốc ở chuột vẫn chưa rõ ràng.

Các thử nghiệm lâm sàng cần thiết để theo dõi các nghiên cứu về chuột

Tiến sĩ Lane cho biết: “AZA thường được kết hợp với các tác nhân mới khác trong các thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh bạch cầu vì nó được dung nạp tốt. Ông đang dẫn đầu một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu về AZA và một loại thuốc tổng hợp độc tố khác, protein tổng hợp DT(388)IL3 SL-401, ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) tái phát hoặc kháng trị.

Thử nghiệm đó là kết quả của những phát hiện mà Tiến sĩ Lane và các đồng nghiệp của ông đã báo cáo tại một hội nghị vào cuối năm ngoái, cho thấy AZA đã đảo ngược khả năng kháng SL-401 trong một số dòng tế bào AML khác nhau.

Tiến sĩ Konopleva nói rằng, lý tưởng nhất là các nghiên cứu trên động vật về khả năng kháng thuốc ung thư nên được thực hiện bằng cách sử dụng xenograft có nguồn gốc từ bệnh nhân — các mô khối u từ bệnh nhân được cấy vào chuột — thay vì các dòng tế bào ung thư được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm. Tiến sĩ Lane đồng ý, mặc dù ông nói rằng những nghiên cứu như vậy có thể khó thực hiện tùy thuộc vào loại ung thư.

Ông tiếp tục: “Chúng tôi có những bệnh nhân ung thư bạch cầu đang rất cần các phương pháp điều trị mới. Khi bạn có hai loại thuốc đã được chứng minh là an toàn ở người, và sau đó chúng cho thấy một số tác dụng phụ trong đĩa [phòng thí nghiệm] và trong một mô hình chuột, bạn có thể muốn chuyển sang thử nghiệm lâm sàng trước khi biết liệu mô hình phòng thí nghiệm có hoàn hảo hay không.”

MedImmune, một công ty con của AstraZeneca, đã cấp phép Moxe từ NCI và đã làm việc với Chương trình Đánh giá Trị liệu Ung thư của NCI để tiếp tục phát triển lâm sàng loại thuốc này. Công ty chưa cho biết liệu họ có theo đuổi các thử nghiệm lâm sàng về sự kết hợp giữa Moxe và AZA hay không.

Tiến sĩ Pastan nói rằng Moxe đơn độc hoặc kết hợp với các liệu pháp khác cuối cùng có thể được coi là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh bạch cầu tế bào lông và có thể là các bệnh ung thư khác có mức CD22 cao. Nhưng loại thuốc này trước tiên phải được chứng minh là an toàn và hiệu quả đối với những bệnh nhân ung thư không đáp ứng với các liệu pháp tiêu chuẩn, ông nói.