Một số loại tế bào ung thư được bao quanh bởi một lớp mô liên kết dày đặc hoạt động như một rào cản đối với các tế bào miễn dịch tiêu diệt ung thư. Điều đó đặt ra một vấn đề đối với các liệu pháp miễn dịch, phương pháp điều trị phụ thuộc vào sự tương tác giữa các tế bào miễn dịch và tế bào ung thư.

Nhưng một nghiên cứu mới do NCI tài trợ trên mô hình chuột bị ung thư vú di căn cho thấy rằng plerixafor (Mozobil) —một loại thuốc đã được sử dụng để cấy ghép tủy xương—có thể làm mỏng lớp mô bảo vệ này và cho phép nhiều tế bào miễn dịch tiếp cận các khối u hơn.

Các kết quả, được công bố vào ngày 30 tháng 1 trong Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia , cũng cho thấy rằng việc điều trị chuột bằng plerixafor đã cải thiện mức độ hiệu quả của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, một loại liệu pháp miễn dịch phổ biến, có tác dụng làm giảm sự di căn và kéo dài thời gian sống sót .

Cho rằng các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch không hoạt động tốt đối với hầu hết phụ nữ bị ung thư vú di căn, những phát hiện này cho thấy rằng việc bổ sung plerixafor có thể là một cách để tăng hiệu quả của các phương pháp điều trị này, nhà điều tra chính, Rakesh Jain, Ph.D., viết. Trường Y Harvard và Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, cùng các đồng nghiệp của ông.

Tiến sĩ Jain lưu ý rằng có nhiều thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra đối với plerixafor đối với những người mắc các loại ung thư khác nhau và một thử nghiệm đối với những người mắc bệnh ung thư vú đang được khám phá. Trong một số nghiên cứu này, sự an toàn của phương pháp điều trị cũng như cách nó ảnh hưởng đến các tế bào miễn dịch trong môi trường vi mô khối u sẽ được đánh giá.

Nhưng mô liên kết dày đặc có thể không phải là lý do duy nhất khiến các chất ức chế trạm kiểm soát không hiệu quả đối với một số phụ nữ bị ung thư vú, George Sledge, MD, Đại học Stanford, lưu ý trong một bài bình luận kèm theo . Tuy nhiên, ông viết, “những cách tiếp cận mới vẫn cần thiết nếu chúng ta muốn tối ưu hóa liệu pháp ức chế điểm kiểm soát,” và kết quả của nghiên cứu này “đưa ra một giả thuyết có thể kiểm chứng lâm sàng.”

Jeffrey Hildesheim, Ph.D., trưởng bộ phận Vi môi trường và Sinh học khối u của Bộ phận NCI cho biết: “Nghiên cứu này “chạm đến nhiều lớp phức tạp khác nhau trong quá trình phát triển và tiến triển của bệnh ung thư và cách suy nghĩ về việc nhắm mục tiêu các khối u theo cách hiệu quả hơn”. Sinh học Ung thư , người không tham gia vào nghiên cứu.

Nguyên bào sợi ngăn chặn các tế bào miễn dịch

Có nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến cách hệ thống miễn dịch phản ứng với bệnh ung thư. Một nhân tố quan trọng là một loại tế bào được gọi là nguyên bào sợi.

Trong môi trường vi mô khối u, các nguyên bào sợi tạo ra một mạng lưới gồm các sợi liên kết (chẳng hạn như collagen) giúp hỗ trợ khối u. Nhưng khi các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư sản xuất quá mức mô liên kết này, nó có thể ngăn chặn các tế bào miễn dịch tiếp cận khối u.

Sự phát triển quá mức của các mô liên kết xung quanh các tế bào ung thư (được gọi là desmoplasia) có thể nén các mạch máu và hạn chế lượng oxy đến khối u. Ngược lại, lượng oxy thấp sẽ làm giảm hoạt động của các tế bào miễn dịch tiêu diệt ung thư.

Ngoài ra, các nguyên bào sợi tạo ra các protein gọi là cytokine làm trung gian cho việc tuyển dụng và kích hoạt các loại tế bào miễn dịch khác nhau. Tiến sĩ Hildesheim giải thích: “Những cytokine này “có thể đang thu hút nhầm đám đông đến khối u”. Có nghĩa là, họ có thể tuyển dụng một số tế bào miễn dịch giúp khối u phát triển và lan rộng trong khi ngăn chặn các tế bào miễn dịch có thể phá hủy nó.

Desmoplasia là một đặc điểm chung của một số loại ung thư, bao gồm tuyến tụy, thực quản, tuyến tiền liệt và một số loại ung thư vú. Một số nhà nghiên cứu tin rằng desmoplasia là một phần nguyên nhân gây ra sự thành công hạn chế của liệu pháp miễn dịch ở những người mắc các loại ung thư này.

Các khối u vú di căn có Desmoplasia không?

Vì các khối u nguyên phát ở vú có thể được giải mô nên Tiến sĩ Jain và các đồng nghiệp của ông đã điều tra xem liệu đó có phải là trường hợp đối với các khối u vú đã lan sang các cơ quan khác hay không.

Tiến sĩ Hildesheim cho biết: “Ung thư nguyên phát và di căn không giống nhau và chúng cần được nghiên cứu cẩn thận hơn với tư cách là những thực thể riêng của chúng. Đó là một điểm quan trọng của nghiên cứu này, ông nói thêm.

Đầu tiên, các nhà nghiên cứu đã kiểm tra các mẫu khối u nguyên phát và di căn được ghép nối từ 17 phụ nữ bị ung thư vú đã di căn đến gan hoặc phổi. Họ phát hiện ra rằng cả khối u nguyên phát và khối u di căn đều được giải mô và các khối u di căn gần như không có tế bào miễn dịch tiêu diệt ung thư.

Sau đó, các nhà khoa học đã sàng lọc dữ liệu từ Bản đồ bộ gen ung thư , tìm kiếm các gen hiện diện ở mức độ cao trong các khối u vú và tương quan với việc loại trừ các tế bào miễn dịch.

Trong số các gen thuộc loại đó có CXCL12 , gen này tạo ra một loại protein ảnh hưởng đến môi trường vi mô khối u theo những cách khác nhau. Ví dụ, khi protein CXCL12 liên kết với nguyên bào sợi, các tế bào sẽ di chuyển về phía nguồn CXCL12 và tạo ra nhiều collagen hơn. Các loại tế bào khác nhau tạo ra CXCL12, bao gồm tế bào ung thư và nguyên bào sợi.

Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các khối u vú nguyên phát và di căn được ghép nối có mức thụ thể CXCL12, CXCR4, cao hơn các mô khỏe mạnh gần đó.

Nhắm mục tiêu CXCR4 với Plerixafor

Tiếp theo, các nhà điều tra xác định liệu việc ức chế CXCR4 có thể đảo ngược quá trình khử mô và loại trừ các tế bào miễn dịch tiêu diệt ung thư hay không.

Trong một mô hình chuột bị ung thư vú di căn bắt chước quá trình giảm sản mô được quan sát thấy ở các khối u ở người, họ đã phát hiện ra rằng các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư từ các khối u nguyên phát và di căn có hàm lượng CXCR4 cao.

Khi nhóm điều trị cho chuột bằng plerixafor—chất ức chế CXCR4—nó làm giảm quá trình khử mô và chèn ép mạch máu, dẫn đến nhiều oxy hơn trong khối u so với phương pháp điều trị đối chứng.

Điều trị bằng Plerixafor cũng dẫn đến sự gia tăng mức độ của các cytokine kích hoạt hệ thống miễn dịch và giảm mức độ protein hỗ trợ di căn ung thư vú.

Ngoài ra, có ít khối u di căn hơn trong phổi của những con chuột được điều trị bằng plerixafor và những con chuột này sống lâu hơn những con chuột được điều trị bằng giả dược.

Tăng cường hiệu quả của liệu pháp miễn dịch

Sau đó, nhóm nghiên cứu đã kiểm tra xem liệu plerixafor có thể cải thiện phản ứng với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trong ba mô hình chuột bị ung thư vú di căn hay không.

Các nghiên cứu trước đây từ nhóm của Tiến sĩ Jain và những người khác đã chỉ ra rằng plerixafor giúp tăng cường phản ứng với liệu pháp miễn dịch trong mô hình chuột bị ung thư tuyến tụy và ung thư gan .

Sau khi các nhà khoa học phẫu thuật loại bỏ các khối u nguyên phát và những con chuột đã phát triển di căn, chúng được áp dụng một trong bốn phương pháp điều trị: kiểm soát, plerixafor, kết hợp các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hoặc plerixafor cộng với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

So với các phương pháp điều trị khác, plerixafor cộng với các chất ức chế điểm kiểm soát đã dẫn đến ít nguyên bào sợi liên quan đến ung thư hơn, ít giảm sản mô hơn và nhiều tế bào miễn dịch tiêu diệt ung thư hơn trong các khối u di căn. Sự kết hợp của plerixafor và chất ức chế trạm kiểm soát cũng làm giảm di căn phổi và kéo dài thời gian sống của chuột.

Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng trong cả ba mô hình, một số con chuột được điều trị bằng plerixafor và chất ức chế trạm kiểm soát đã thuyên giảm trong thời gian dài, tăng gấp đôi tỷ lệ thuyên giảm dài hạn quan sát được đối với riêng thuốc ức chế trạm kiểm soát miễn dịch.

Tiến sĩ Sledge lưu ý rằng một số chất ức chế CXCR4 khác nhau hiện đang có sẵn và chúng “tương đối không độc hại”.

Tiến sĩ Hildesheim cho biết, những phát hiện sinh học cơ bản từ nghiên cứu này có thể giúp hướng dẫn các nghiên cứu lâm sàng về thuốc ức chế CXCR4 kết hợp với các liệu pháp khác.