Theo kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng lớn, một loại thuốc điều trị ung thư mục tiêu đã được sử dụng để điều trị cho một số phụ nữ bị ung thư buồng trứng và ung thư vú cũng có thể có lợi cho một số người bị ung thư tuyến tụy tiến triển.

Trong thử nghiệm lâm sàng, được gọi là POLO, những người tham gia dùng olaparib (Lynparza) sau hóa trị liệu tiêu chuẩn sống được trung bình 7,4 tháng mà bệnh ung thư tuyến tụy của họ không tiến triển (sống sót không tiến triển), so với 3,8 tháng đối với những người dùng giả dược sau hóa trị. Những phát hiện này đã được trình bày vào ngày 2 tháng 6 tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) năm 2019.

Trong số 92 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng olaparib, chỉ có 18 (20%) khối u của họ co lại một phần hoặc hoàn toàn. Nhưng khi các phản hồi đã xảy ra, chúng tương đối lâu dài.

Hedy Kindler, MD, Đại học Chicago, người đứng đầu thử nghiệm POLO cho biết: “Trong một phần nhỏ những bệnh nhân này, chúng tôi đang thay đổi quỹ đạo của bệnh. “Thời gian trung bình của những phản ứng [khối u] này là hơn 2 năm và ở một số bệnh nhân này, nó có thể kéo dài hơn nữa.”

Tuy nhiên, cho đến nay, không có sự cải thiện nào về tỷ lệ sống sót chung ở những bệnh nhân dùng olaparib. Tại thời điểm trình bày ASCO, những người tham gia ở cả hai nhóm đã sống trung bình khoảng 18 tháng kể từ khi họ tham gia thử nghiệm.

Các nhà nghiên cứu POLO vẫn đang theo dõi những người tham gia thử nghiệm. Tuy nhiên, với các kết quả sơ bộ, được công bố đồng thời trên Tạp chí Y học New England , “có vẻ như [trong] phân tích cuối cùng… sẽ không có lợi cho sự sống sót tổng thể,” Wells Messersmith, MD, từ Đại học cho biết của Colorado, người đã nói về kết quả của POLO trong một cuộc thảo luận sau buổi thuyết trình.

Nếu không có sự cải thiện về tỷ lệ sống sót chung, thì “nghiên cứu này… sẽ đặt nền móng cho các nghiên cứu trong tương lai, có thể là các liệu pháp kết hợp, thay vì [thiết lập] olaparib như một phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân ung thư tuyến tụy giai đoạn cuối có đột biến có hại ở BRCA1 và BRCA2 ,” Udo Rudloff, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người không tham gia vào nghiên cứu cho biết.

Tiến sĩ Rudloff lưu ý rằng mặc dù 20% bệnh nhân dùng olaparib có phản ứng trong quá trình thử nghiệm, nhưng 10% bệnh nhân trong nhóm giả dược cũng vậy.

Tiến sĩ Rudloff giải thích: “Ung thư tuyến tụy không tự thoái lui. “Thực tế là nghiên cứu đã quan sát thấy các phản ứng trong nhóm giả dược cho thấy rằng một số tác dụng [trong nhóm olaparib] có khả năng là do hóa trị liệu được đưa ra trước đó.”

Cố gắng khai thác cơ chế sửa chữa DNA bị hỏng

Các đột biến (dòng mầm) di truyền cụ thể trong gen BRCA1 và BRCA2 làm tăng nguy cơ mắc một số loại ung thư, bao gồm ung thư vú, buồng trứng và ung thư tuyến tụy. Các liệu pháp nhắm mục tiêu được gọi là chất ức chế PARP đã được phê duyệt để điều trị một số phụ nữ bị ung thư vú và ung thư buồng trứng có đột biến BRCA .

Các chất ức chế PARP ngăn chặn hoạt động của enzym PARP, enzym này thường giúp các tế bào sửa chữa DNA bị hư hỏng. Khi một tế bào tích lũy đủ tổn thương DNA, nó sẽ chết. Các tế bào ung thư có đột biến BRCA đã có cơ chế sửa chữa DNA khiếm khuyết, mà theo các nghiên cứu đã chỉ ra, khiến chúng đặc biệt nhạy cảm với các chất ức chế PARP.

Ung thư tuyến tụy phát triển ở những người có đột biến BRCA dòng mầm cũng có nhiều khả năng thu nhỏ lại trong quá trình điều trị bằng thuốc hóa trị dựa trên bạch kim. Tuy nhiên, hóa trị liệu dựa trên bạch kim có thể có nhiều tác dụng phụ, một số tác dụng phụ trở nên tồi tệ hơn khi dùng lâu hơn.

Thử nghiệm POLO do AstraZeneca tài trợ, đã thử nghiệm olaparib ức chế PARP như một liệu pháp duy trì—nghĩa là, phương pháp điều trị được đưa ra để giúp ngăn ngừa ung thư tiến triển sau liệu pháp ban đầu.

Tiến sĩ Kindler giải thích: “Mục tiêu của việc duy trì… trong bối cảnh này là đạt được khoảng thời gian không hóa trị, trong đó bệnh nhân có thể duy trì chất lượng cuộc sống và không cần phải hóa trị độc hại. Hiện không có phương pháp điều trị duy trì nào được chấp thuận cho bệnh ung thư tuyến tụy tiến triển.

Do tương đối hiếm có đột biến gen BRCA ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy (khoảng 4 đến 7%), những người tham gia thử nghiệm được tuyển chọn từ 119 bệnh viện ở 12 quốc gia. Để tham gia thử nghiệm, họ phải trải qua ít nhất 16 tuần hóa trị dựa trên bạch kim mà bệnh không tiến triển.

Trong số 247 bệnh nhân có khả năng đủ điều kiện, 43 bệnh nhân (17%) có tiến triển ung thư trong khi được hóa trị liệu, trước khi kết thúc 16 tuần đó và bị loại khỏi thử nghiệm.

Những người tham gia có thể tiếp tục dùng thuốc hoặc giả dược miễn là bệnh ung thư của họ không tiến triển. Trong quá trình thử nghiệm, tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra ở 24% người tham gia dùng olaparib và 15% dùng giả dược. Tác dụng phụ khiến 5% số người trong nhóm olaparib và 2% trong nhóm giả dược ngừng điều trị. Tuy nhiên, nhìn chung, bệnh nhân ở cả hai nhóm đều báo cáo rằng chất lượng cuộc sống của họ được duy trì trong suốt quá trình điều trị.

Trong cuộc thảo luận sau bài thuyết trình tại cuộc họp ASCO, không có sự đồng thuận nào giữa các bác sĩ lâm sàng về việc liệu những phát hiện này có thay đổi thực hành hay không. Về phần mình, Tiến sĩ Messersmith nói rằng, trong tương lai, “việc duy trì olaparib nên là một lựa chọn cho những bệnh nhân có đột biến BRCA dòng mầm, mặc dù theo quan điểm của tôi, việc tiếp tục các liệu pháp dựa trên bạch kim [thay vào đó] là rất hợp lý.”

Vào tháng 10 năm 2018, olaparib đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm cấp chỉ định thuốc mồ côi, nhưng nó vẫn chưa được cơ quan này chấp thuận để điều trị ung thư tuyến tụy tiến triển.

Xét nghiệm bệnh nhân, gia đình xét nghiệm

Susan Domchek, MD, thuộc Trung tâm Basser về BRCA tại Đại học Pennsylvania, cho biết xét nghiệm mầm bệnh cho bệnh nhân ung thư tuyến tụy tiến triển đã trở nên phổ biến hơn trong vài năm qua. Một xét nghiệm bảng điều khiển các đột biến liên quan đến ung thư di truyền bao gồm cả BRCA từng tốn hàng ngàn đô la nhưng các xét nghiệm hiện có sẵn với giá 250 đô la. Cô ấy giải thích rằng xét nghiệm di truyền thường được bảo hiểm chi trả.

Cô ấy nói thêm, vào năm 2018, một số tổ chức chuyên nghiệp đã bắt đầu đề xuất xét nghiệm tất cả các bệnh nhân bị ung thư tuyến tụy tiến triển để tìm đột biến gen BRCA . Tổ chức của cô đã làm điều này trong 2 năm qua.

Cô ấy giải thích: “Đôi khi chúng tôi sử dụng thông tin đó [về tình trạng đột biến BRCA ] để ưu tiên chọn chế độ dựa trên bạch kim cho liệu pháp ban đầu. Và kết quả từ xét nghiệm dòng mầm có thể giúp tìm ra những bệnh nhân đủ điều kiện tham gia thử nghiệm lâm sàng các loại thuốc nhắm mục tiêu, cô ấy nói thêm.

Cuối cùng, cô ấy nói, xét nghiệm BRCA dòng mầm có ý nghĩa quan trọng đối với các thành viên trong gia đình. “Chúng tôi thường nói về di truyền học rằng chúng tôi không kiểm tra con người, chúng tôi kiểm tra các gia đình. Và đây thực sự có thể là thông tin có khả năng cứu mạng cho các thành viên khác trong gia đình.” Mặc dù không có chiến lược nào giúp ngăn ngừa ung thư tuyến tụy, nhưng những phụ nữ thừa hưởng đột biến BRCA có một số lựa chọn sẵn có để giảm nguy cơ ung thư vú và ung thư buồng trứng. Chúng bao gồm sàng lọc nâng cao và phẫu thuật phòng ngừa.

Một số bệnh viện có các mẫu mô khối u tuyến tụy được xét nghiệm để tìm đột biến soma—đột biến không di truyền xảy ra trong suốt cuộc đời của một người nào đó, bao gồm cả gen BRCA .

Tiến sĩ Domchek cảnh báo rằng kết quả POLO chỉ có thể được áp dụng cho những người có đột biến dòng mầm.

“Vì vậy, nếu bạn có một phát hiện trên một báo cáo xét nghiệm soma cho thấy đột biến BRCA , tôi cảm thấy rất, rất chắc chắn rằng mọi người vẫn cần xác nhận [xét nghiệm] dòng mầm” trước khi sử dụng thông tin đó để thúc đẩy việc chăm sóc và tư vấn cho các thành viên trong gia đình, cô ấy giải thích.

Hướng tới kiểm soát dịch bệnh lâu dài

Tiến sĩ Rudloff cho biết thử nghiệm POLO đã bỏ lỡ một số cơ hội để nghiên cứu sâu hơn về vai trò của các chất ức chế PARP trong việc điều trị đột biến gen BRCA ở dòng mầm – ung thư tuyến tụy dương tính. Đầu tiên, nó bao gồm một số bệnh nhân có đột biến BRCA chưa được xác nhận là có hại, ông giải thích. Điều này có thể đã làm giảm hiệu quả tiềm năng của điều trị.

Thử nghiệm cũng cho phép một đợt hóa trị ngắn hơn tiêu chuẩn: 4 tháng thay vì 6 tháng. Các nhà điều tra POLO lưu ý rằng những người có thời gian hóa trị lâu nhất cũng có tỷ lệ sống sót cao nhất.

Tiến sĩ Rudloff giải thích: “Vì vậy, hai tác nhân này — hóa trị và chất ức chế PARP — chúng hoạt động đồng bộ, chúng hợp tác với nhau. Hóa trị làm hỏng DNA và chất ức chế PARP ngăn chặn quá trình sửa chữa DNA, dẫn đến chết tế bào. Tuy nhiên, thời gian hóa trị tối ưu để thấy tác dụng này hiện chưa được biết và có thể cần được khám phá trong các nghiên cứu trong tương lai, ông nói.

Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu hiện đang quan tâm nhiều hơn đến việc kết hợp các chất ức chế PARP với liệu pháp miễn dịch đối với bệnh ung thư tuyến tụy và các bệnh ung thư khác có khiếm khuyết trong sửa chữa DNA, Tiến sĩ Rudloff giải thích.

Ông giải thích, suy nghĩ đằng sau phương pháp này là khi các chất ức chế PARP tiêu diệt tế bào ung thư, thì các protein do tế bào chết tiết ra sau đó có thể được hệ thống miễn dịch nhận ra là mối đe dọa. Điều này có khả năng cho phép các tế bào miễn dịch được kích hoạt bởi các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch để dễ dàng nhận biết và tiêu diệt các tế bào ung thư tuyến tụy hơn. Cho đến nay, các liệu pháp miễn dịch được đưa ra một mình không có hiệu quả đối với bệnh ung thư tuyến tụy.

“Chúng tôi không muốn hài lòng với 3 hoặc 4 tháng sống sót mà không có tiến triển bệnh. Chúng tôi muốn các phản ứng lâu dài, kiểm soát bệnh lâu dài, được tính bằng năm hoặc lâu hơn,” Tiến sĩ Rudloff nói. “Liệu pháp miễn dịch có lẽ là cách thú vị nhất [hướng tới mục tiêu này] vào lúc này.”