Một nghiên cứu mới trên chuột cho thấy rằng đối với phương pháp điều trị kết hợp hai loại thuốc trị liệu miễn dịch, thời gian và trình tự sử dụng thuốc là rất quan trọng đối với hiệu quả và độ an toàn của phương pháp điều trị.

Các nhà điều tra nghiên cứu phát hiện ra rằng việc điều trị chuột bằng hai tác nhân trị liệu miễn dịch khác nhau cùng một lúc ít ảnh hưởng đến sự phát triển của khối u so với một trong các tác nhân. Nhưng đáng kinh ngạc về thời điểm khi hai liệu pháp được đưa ra đã làm chậm đáng kể sự phát triển của khối u và kéo dài thời gian sống sót ở chuột. Tuy nhiên, tác dụng này không được quan sát thấy khi các liệu pháp được đưa ra theo thứ tự ngược lại.

Robert W. Franz, điều tra viên cấp cao của nghiên cứu cho biết: “Nghiên cứu những con chuột này đã cho chúng tôi hiểu biết sâu sắc về tầm quan trọng của lịch trình [điều trị kết hợp]. Trung tâm Ung bướu.

Những phát hiện từ nghiên cứu, được tài trợ một phần bởi NCI và xuất hiện vào ngày 28 tháng 8 trên Nghiên cứu Ung thư Lâm sàng , củng cố rằng “chúng ta cần đầu tư vào nghiên cứu bệnh nhân chặt chẽ hơn và thực hiện các thử nghiệm lâm sàng thực sự được kiểm soát tốt về các kết hợp liệu pháp miễn dịch,” Dr. Cáo nói thêm. “Tôi nghĩ đó là cách chúng ta sẽ đạt được tiến bộ lớn hơn.”

Tham gia lực lượng: Chất ức chế PD-1 và chất chủ vận OX40

Tế bào AT là một loại tế bào miễn dịch có khả năng tấn công và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc bất thường, bao gồm cả tế bào ung thư. Khả năng tiêu diệt này được kiểm soát cẩn thận bởi một số phân tử trên bề mặt tế bào T. Ví dụ, PD-1 hạn chế khả năng tiêu diệt tế bào T, trong khi OX40 tăng cường khả năng đó.

Các liệu pháp nhắm mục tiêu ngăn chặn PD-1 trên tế bào T hoặc đối tác liên kết của nó, PD-L1, trên các tế bào khối u dẫn đến tăng hoạt động của tế bào T và phản ứng miễn dịch chống khối u có khả năng lớn hơn. Một số chất được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch này đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt để điều trị một số bệnh ung thư, bao gồm ung thư phổi và khối u ác tính.

Tuy nhiên, các chất ức chế PD-1 và PD-L1 đã chứng tỏ hiệu quả hạn chế đối với bệnh nhân mắc nhiều loại ung thư khác, bao gồm cả ung thư vú.

James Gulley, MD, Ph. .D., trưởng bộ phận liệu pháp miễn dịch của Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người không tham gia vào nghiên cứu.

Tiến sĩ Gulley giải thích: Đối với những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp miễn dịch, có một vấn đề là khối u của họ chống lại phản ứng miễn dịch do các loại thuốc này gây ra. Ông nói: “Với một liệu pháp miễn dịch duy nhất, khối u có thể tìm ra cách ngăn chặn phản ứng miễn dịch chống lại khối u.

Tiến sĩ Fox và nhóm của ông muốn xem liệu đối với các khối u không đáp ứng với chất ức chế PD-1, việc kết hợp điều trị với một loại liệu pháp miễn dịch khác có thể vượt qua các biện pháp đối phó này và tạo ra phản ứng miễn dịch chống khối u hiệu quả hơn hay không.

Họ đã chuyển sang một loại thuốc trị liệu miễn dịch mới được gọi là chất chủ vận OX40—thuốc liên kết và kích hoạt OX40, có khả năng tăng cường hoạt động của tế bào T. Một số chất chủ vận OX40 hiện đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng như là phương pháp điều trị ung thư tiềm năng.

Để kiểm tra giả thuyết của họ, nhóm nghiên cứu đã sử dụng mô hình chuột mắc bệnh ung thư vú gần giống với cách thức hành xử của căn bệnh này ở người. Sau khi các khối u hình thành ở chuột, các nhà nghiên cứu đã để chúng không được điều trị hoặc điều trị chúng bằng chất ức chế PD-1, chất chủ vận OX40 hoặc cả hai tác nhân trị liệu miễn dịch cùng một lúc.

Họ nhận thấy so với những con chuột không được điều trị, việc điều trị bằng chất ức chế PD-1 đơn thuần không ảnh hưởng đến sự phát triển hoặc sống sót của khối u, trong khi điều trị bằng chất chủ vận OX40 đơn thuần làm chậm sự phát triển của khối u và cải thiện khả năng sống sót.

Tuy nhiên, phương pháp điều trị kết hợp ít ảnh hưởng đến sự phát triển của khối u hơn so với thuốc chủ vận OX40 đơn thuần. Ngoài ra, lợi ích sống sót quan sát được khi điều trị bằng chất chủ vận OX40 đơn thuần đã giảm đi khi điều trị kết hợp.

Tiến sĩ Fox cho biết: “Chúng tôi thực sự ngạc nhiên khi thấy rằng việc bổ sung hai tác nhân đó lại kém hiệu quả hơn đáng kể” so với việc chỉ dùng riêng chất chủ vận OX40.

Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng những con chuột được điều trị bằng sự kết hợp này có hàm lượng một số cytokine rất cao và biểu hiện các triệu chứng của hội chứng giải phóng cytokine (CRS), một tác dụng phụ của một số liệu pháp miễn dịch. Tiến sĩ Gulley cho biết CRS “thường là kết quả của các tế bào T hiếu động tạo ra một lượng lớn cytokine, dẫn đến các triệu chứng như huyết áp thấp, sốt, buồn nôn và phát ban”. Trong một số trường hợp, CRS có thể trở nên nghiêm trọng, dẫn đến suy nội tạng và thậm chí tử vong.

Ngoài ra, phương pháp điều trị kết hợp cuối cùng đã khiến các tế bào T trong khối u của chuột ngừng hoạt động—một hiệu ứng được gọi là cạn kiệt tế bào T.

Nhóm nghiên cứu tự hỏi liệu việc điều trị tuần tự bằng hai loại thuốc có thể làm chậm sự phát triển khối u ở chuột tốt hơn hay không. Họ lập luận rằng điều trị bằng chất chủ vận OX40 trước tiên có thể mang lại sự gia tăng ban đầu trong hoạt động của tế bào T chống khối u và điều trị tiếp theo bằng chất ức chế PD-1 có thể kéo dài nó.

Linh cảm của họ là chính xác: Điều trị bằng chất chủ vận OX40 sau đó là điều trị bằng chất ức chế PD-1 2 ngày sau đó làm chậm sự phát triển của khối u và kéo dài thời gian sống sót của chuột hơn là chỉ điều trị bằng chất chủ vận OX40.

Trên thực tế, việc điều trị kết hợp tuần tự đã dẫn đến sự thoái lui hoàn toàn của khối u ở 30% số chuột và tăng gần gấp đôi thời gian sống sót của nhóm so với điều trị kết hợp đồng thời. Và việc điều trị tuần tự không dẫn đến các triệu chứng giống như CRS hoặc cạn kiệt tế bào T.

Tuy nhiên, đảo ngược trình tự điều trị—điều trị chuột bằng chất ức chế PD-1, sau đó là chất chủ vận OX40—không làm chậm sự phát triển của khối u.

Tiến sĩ Fox cho biết việc sử dụng riêng biệt hai loại thuốc “có ảnh hưởng sâu sắc đến tác dụng sinh học của thuốc”. Ông nói thêm: “Điều nổi bật nhất là chúng ta có thể có được sự sống lâu dài và khả năng chữa khỏi bệnh rõ ràng ở một số con chuột nếu chúng ta sắp xếp các liệu pháp theo trình tự. Ông lưu ý rằng loại phản ứng này đã không được quan sát thấy trong các nghiên cứu tiền lâm sàng khác sử dụng cùng một mô hình chuột.

Cân nhắc cho các thử nghiệm lâm sàng liệu pháp miễn dịch

Tiến sĩ Gulley lưu ý rằng mặc dù các mô hình chuột không phải là sự thay thế hoàn hảo cho sinh học con người, nhưng chúng có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc về tác động tiềm ẩn của các phương pháp điều trị kết hợp ở người.

“Nghiên cứu này khiến chúng ta lùi lại một bước và nói rằng, đừng chỉ kết hợp các liệu pháp miễn dịch một cách tùy tiện. Hãy hiểu về sinh học của những gì chúng ta đang làm trước khi tiến hành thử nghiệm lâm sàng,” ông nói.

Tiến sĩ Fox tin rằng các liệu pháp miễn dịch kết hợp có thể còn hiệu quả hơn nếu kết hợp phương pháp tiếp cận y học chính xác. Ông giải thích, bằng cách kiểm tra các dấu ấn sinh học phân tử trong khối u của từng bệnh nhân, các bác sĩ có thể dự đoán tốt hơn liệu pháp miễn dịch nào sẽ tạo ra phản ứng miễn dịch chống khối u hiệu quả nhất ở bệnh nhân.

Ông nói: “Chúng tôi vẫn chưa đạt được mục tiêu đó, nhưng ý tưởng là chúng tôi sẽ có thể điều chỉnh liệu pháp phù hợp với từng cá nhân.

Ví dụ, chất ức chế PD-1 và chất chủ vận OX40 đều tăng cường phản ứng miễn dịch chống khối u yếu, vì vậy chúng phù hợp nhất cho những bệnh nhân có sẵn phản ứng miễn dịch. Nhưng những bệnh nhân hoàn toàn không có phản ứng miễn dịch chống khối u – có lẽ là phần lớn, Tiến sĩ Fox cho biết – có thể yêu cầu một loại liệu pháp miễn dịch khác để khởi động lại hệ thống miễn dịch của họ.

Các nhà khoa học đang thử nghiệm chất ức chế PD-1 và chất chủ vận OX40 với các liệu pháp miễn dịch khác có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch chống khối u ban đầu, Tiến sĩ Gulley lưu ý.

Ví dụ, Tiến sĩ Fox và các đồng nghiệp của ông đang khám phá một phương pháp điều trị kết hợp bao gồm vắc-xin ung thư và chất chủ vận OX40 ở bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, phương pháp điều trị kết hợp làm tăng đáng kể hoạt động của tế bào T chống ung thư và vắc-xin ung thư gần đây đã được thử nghiệm trong một thử nghiệm giai đoạn II do NCI tài trợ như một liệu pháp bổ trợ cho những bệnh nhân có nguy cơ tái phát ung thư cao. Họ dự định thử nghiệm vắc-xin kết hợp với chất chủ vận OX40 và chất ức chế PD-1 trong một thử nghiệm tiếp theo.