Theo một nghiên cứu mới của các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas, các tế bào khối u thiếu một bản sao của gen ức chế khối u TP53 thường ẩn chứa một biến đổi gen khác có thể khiến chúng dễ bị tấn công có chủ đích.

Trong các mô hình ung thư đại trực tràng ở động vật, một phương pháp điều trị tận dụng lợi thế của sự thay đổi gen bổ sung này—một bản sao của gen POLR2A đã bị xóa—đã loại bỏ hoàn toàn các khối u, nhóm nghiên cứu đã báo cáo vào ngày 22 tháng 4 trên tạp chí Nature .

Khoảng một nửa số bệnh ung thư ở người có đột biến hoặc mất TP53 . Sản phẩm protein của gen này (p53) kiểm soát sự phát triển của tế bào và một số quá trình quan trọng khác của tế bào. Mặc dù TP53 đã được nghiên cứu rộng rãi, nhưng các nhà nghiên cứu vẫn chưa phát triển được phương pháp điều trị nào có thể kích hoạt lại gen này và do đó, thiết lập lại khả năng ngăn chặn sự hình thành khối u của nó.

Tác giả chính của nghiên cứu Xiongbin Lu, Ph.D. Tiến sĩ Lu cho biết, phương pháp điều trị được thử nghiệm trong nghiên cứu tận dụng một hiện tượng trong tế bào ung thư được gọi là tính dễ bị tổn thương bên ngoài — khi sự kiện xóa một gen ức chế khối u cũng làm hỏng một gen lân cận có chức năng quan trọng của tế bào. Việc mất gen này có thể tạo ra một lỗ hổng nghiêm trọng trong tế bào, thiết lập một con đường tiềm năng để tiêu diệt các tế bào bằng gen ức chế khối u đã bị xóa.

Bằng cách xem xét dữ liệu từ Bản đồ bộ gen ung thư, Tiến sĩ Lu và các đồng nghiệp của ông đã phát hiện ra rằng POLR2A, một gen lân cận với TP53 trên nhiễm sắc thể 17, hầu như bị thiếu đồng đều trong các tế bào ung thư đại trực tràng với việc xóa TP53 ở thể xuất huyết. POLR2A tạo ra một loại enzyme không thể thiếu trong quá trình tổng hợp RNA thông tin và rất cần thiết cho sự sống của tế bào.

Các nhà nghiên cứu nghi ngờ rằng các tế bào chỉ có một bản sao của POLR2A có thể nhạy cảm với việc điều trị bằng một loại thuốc nhắm vào protein POLR2A. Một loại thuốc như vậy là alpha-amanitin, một chất độc có nguồn gốc từ loại nấm độc “mũ tử thần”. Tuy nhiên, mặc dù alpha-amanitin trước đây đã chứng minh hoạt tính chống ung thư nhưng nó không được phát triển thêm vì nó gây độc cho tế bào gan và có thể gây ra các tác dụng phụ đáng kể liên quan đến gan.

Để khắc phục vấn đề này, Tiến sĩ Lu, phối hợp với các nhà khoa học từ Heidelberg Pharma GmbH có trụ sở tại Munich, đã liên kết hóa học chất độc với một kháng thể nhắm vào một loại protein đặc biệt được tìm thấy trên các tế bào ung thư, tạo ra thứ được gọi là liên hợp kháng thể-thuốc (ADC). ).

Sử dụng ADC để cung cấp trực tiếp alpha-amanitin cho các tế bào ung thư đã làm giảm đáng kể liều lượng cần thiết để tiêu diệt chúng. Trong hai dòng tế bào ung thư đại trực tràng riêng biệt với một bản sao POLR2A đã bị xóa, liều alpha-amanitin cần thiết để tiêu diệt tế bào ung thư một cách hiệu quả đã giảm 10.000 lần so với khi nó không phải là một phần của liên hợp.

Và trong hai mô hình chuột khác nhau về ung thư đại trực tràng với bản sao TP53 và POLR2A đã bị xóa, việc điều trị bằng ADC alpha-amanitin dẫn đến sự hồi quy hoàn toàn của khối u mà không có dấu hiệu nhiễm độc. Ngược lại, cùng một phương pháp điều trị cho chuột có hai bản sao của cả hai gen có tác động nhỏ hơn nhiều đối với sự phát triển của khối u.

James Bradner, MD, thuộc Viện Ung thư Dana Farber, viết trong một bài xã luận đi kèm. Nhưng cách tiếp cận này có một số hạn chế, ông nói thêm, bao gồm khả năng phát triển khả năng kháng lại phương pháp điều trị do quá trình khuếch đại gây ra—việc tạo ra nhiều bản sao—của bản sao nguyên vẹn của gen POLR2A .

Nhóm MD Anderson đang tiếp tục nghiên cứu ADC alpha-amanitin trên mô hình động vật của các bệnh ung thư khác thiếu bản sao của TP53 và POLR2A , bao gồm ung thư vú và ung thư buồng trứng, Tiến sĩ Lu cho biết, cũng như xem xét “cơ hội phát triển lâm sàng hơn nữa của ADC dựa trên alpha-amanitin.”