Bệnh nhân ung thư máu phát triển bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ (GVHD) trong vài tháng đầu sau khi được ghép tế bào gốc và không đáp ứng với steroid có nhiều khả năng đáp ứng với thuốc ruxolitinib (Jakafi) hơn so với các phương pháp điều trị khác. theo kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng lớn.

Những phát hiện này là từ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đầu tiên về phương pháp điều trị GVHD cho kết quả khả quan. Và nghiên cứu xác nhận những phát hiện từ một thử nghiệm nhỏ hơn, vào năm 2019, đã dẫn đến việc Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt ruxolitinib cho một số bệnh nhân mắc GVHD.

Cả hai thử nghiệm đều thử nghiệm loại thuốc này ở những bệnh nhân mắc một dạng bệnh gọi là GVHD cấp tính kháng steroid. Ở những bệnh nhân này, GVHD phát triển trong những tuần và tháng đầu tiên sau khi cấy ghép tế bào gốc từ một người hiến tặng khỏe mạnh, còn được gọi là cấy ghép tế bào gốc dị sinh và bệnh không đáp ứng với steroid.

Trong quá trình cấy ghép, các tế bào gốc khỏe mạnh của người hiến tặng sẽ thay thế các tế bào của chính bệnh nhân đã bị tổn thương do xạ trị hoặc hóa trị. Nhưng ở một số bệnh nhân được cấy ghép, các tế bào được hiến tặng tấn công các tế bào của người nhận, gây tổn thương cho các mô và cơ quan của người nhận, có thể dẫn đến GVHD. Các triệu chứng của bệnh bao gồm phát ban lan rộng, tiêu chảy và tổn thương gan.

Trong thử nghiệm mới, được gọi là REACH2, bệnh nhân được dùng ruxolitinib hoặc một trong chín phương pháp điều trị thường được sử dụng cho bệnh GVHD cấp tính kháng steroid (nhóm đối chứng). Sau 28 ngày điều trị, nhiều bệnh nhân dùng ruxolitinib có đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần hơn so với bệnh nhân trong nhóm đối chứng (62% so với 39%).

Robert Zeiser, MD, thuộc Trung tâm Y tế Đại học Freiburg, Đức, và các đồng nghiệp của ông đã báo cáo trên Tạp chí Y học New England (New England Journal of Medicine ). NEJM ) vào ngày 22 tháng 4.

Steven Pavletic, MD, thuộc Chương trình Trị liệu Tế bào Suy giảm Miễn dịch tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người không tham gia thử nghiệm cho biết: “Thử nghiệm này chứng minh rằng ruxolitinib là một phương pháp điều trị tiêu chuẩn mới cho những bệnh nhân mắc bệnh GVHD cấp tính kháng steroid.

Ông nói thêm: “Kết quả rất thuyết phục vì loại thuốc này không được thử nghiệm với giả dược mà là với các phương pháp điều trị tốt nhất hiện có.

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên thành công đầu tiên trong GVHD

Từ 30% đến 50% bệnh nhân được ghép tế bào gốc đồng loại phát triển bệnh GVHD cấp tính. Tiến sĩ Pavletic lưu ý rằng steroid chỉ có hiệu quả để điều trị GVHD ở khoảng một nửa số bệnh nhân và GVHD có thể gây tử vong ở những bệnh nhân sử dụng steroid không hiệu quả hoặc bị tái phát.

Ruxolitinib, một liệu pháp nhắm mục tiêu mà bệnh nhân dùng dưới dạng thuốc viên, ức chế hai loại protein, JAK1 và JAK2, được cho là có vai trò trong GVHD. Theo các nhà nghiên cứu, việc ngăn chặn các protein này có thể làm giảm tình trạng viêm nhiễm có liên quan đến căn bệnh này.

Ruxolitinib “dường như là một loại thuốc tương đối đặc hiệu” có thể không tương tác với nhiều phân tử khác ngoài JAK1 và JAK2, Nelson Chao, MD, thuộc Trường Y Đại học Duke, viết trong một bài bình luận đi kèm với nghiên cứu trên NEJM . Tính đặc hiệu này có thể góp phần hạn chế các tác dụng phụ quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng thuốc.

Novartis, nhà sản xuất ruxolitinib, đã tài trợ cho thử nghiệm ngẫu nhiên, được tiến hành tại các địa điểm trên khắp thế giới.

Các nhà nghiên cứu báo cáo rằng tỷ lệ bệnh nhân có phản ứng hoàn toàn (biến mất tất cả các dấu hiệu của bệnh) là 34% (53 bệnh nhân) ở nhóm ruxolitinib và 19% (30 bệnh nhân) ở nhóm đối chứng. Thời gian sống sót chung trung bình (khoảng thời gian mà một nửa số bệnh nhân trong nhóm điều trị vẫn còn sống) là 11,1 tháng ở nhóm ruxolitinib và 6,5 tháng ở nhóm đối chứng.

Tiến sĩ Zeiser cho biết: “Chúng tôi cần xem liệu tỷ lệ phản hồi được cải thiện có chuyển thành tỷ lệ sống sót chung được cải thiện hay không”. “Vì vậy, cần có một nghiên cứu tiếp theo trong thời gian dài.”

Ông nói thêm: “Điều quan trọng là phải thấy rằng không có tác dụng phụ bất ngờ nào trong nhóm 150 bệnh nhân dùng ruxolitinib và thuốc được bệnh nhân dung nạp tốt.”

Các tác dụng phụ phổ biến nhất cho đến ngày 28 là giảm tiểu cầu (ở 33% ở nhóm ruxolitinib và 18% ở nhóm đối chứng), thiếu máu (lần lượt là 30% và 28%) và nhiễm trùng cytomegalovirus (CMV) (26% và 21). %).

Tiến sĩ Zeiser cho biết các biến chứng do nhiễm CMV “là một vấn đề y tế lớn sau khi cấy ghép tế bào gốc dị loại,” đồng thời lưu ý rằng nếu vấn đề không được điều trị, bệnh nhân có thể bị viêm phổi hoặc nhiễm trùng mắt do CMV.

Tiến sĩ Zeiser đã mong đợi tỷ lệ nhiễm CMV cao hơn ở nhóm ruxolitinib, nhưng tỷ lệ này tương tự nhau ở hai nhóm. Ông nói: “Việc quan sát thấy ruxolitinib không làm tăng các biến chứng nhiễm trùng là một điểm cộng lớn về việc sử dụng thuốc.

Trong bài bình luận của mình, Tiến sĩ Chao đồng ý rằng kết quả CMV rất thú vị nhưng cảnh báo rằng thời gian theo dõi bệnh nhân ngắn và cần theo dõi lâu hơn để đánh giá xem liệu tình trạng nhiễm CMV không gia tăng có còn xảy ra hay không.

Dịch nghiên cứu cơ bản thành phương pháp điều trị mới

Tiến sĩ Zeiser và các đồng nghiệp của ông đã thiết kế thử nghiệm để so sánh ruxolitinib với bất kỳ phương pháp điều trị nào trong số chín phương pháp điều trị thường được sử dụng cho bệnh GVHD cấp tính kháng steroid vì trước khi có ruxolitinib, không có phương pháp điều trị tiêu chuẩn nào cho bệnh này.

Tuy nhiên, hiện nay, các nhà nghiên cứu đã bắt đầu thử nghiệm nhiều loại thuốc điều trị GVHD có thể có tác dụng tương tự như thuốc ức chế JAK, Tiến sĩ Pavletic lưu ý. “Đây là một lĩnh vực nghiên cứu rất tích cực.”

Ông giải thích, nền tảng cho hoạt động nghiên cứu hiện tại đã được đặt ra trong các hội nghị khoa học được tổ chức tại NIH vào năm 2005 và năm 2014, giúp thiết lập các tiêu chí để tiến hành các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân GVHD.

Tiến sĩ Pavletic cho biết kết quả REACH2 “cho thấy những tiến bộ trong hiểu biết của chúng ta về sinh học của căn bệnh này có thể được chuyển thành các liệu pháp cải thiện cho bệnh nhân.

Tiến sĩ Pavletic nói thêm: “Nhưng thử nghiệm này không phải là kết thúc của câu chuyện. “Ruxolitinib không hiệu quả đối với tất cả bệnh nhân và lĩnh vực này rất cần các dấu ấn sinh học tốt để biết khi nào cần can thiệp.”

Các nhà nghiên cứu cũng đang thử nghiệm ruxolitinib ở những bệnh nhân mắc bệnh GVHD mãn tính, có thể phát triển vài tháng sau khi cấy ghép tế bào gốc. Tiến sĩ Pavletic nói: “Chúng tôi rất háo hức muốn xem những kết quả đó. (Năm 2017, ibrutinib (Imbruvica) đã trở thành loại thuốc đầu tiên được FDA chấp thuận để điều trị GVHD mãn tính.)

Tiến sĩ Zeiser hy vọng rằng các nghiên cứu trong tương lai sẽ đánh giá tiềm năng sử dụng ruxolitinib thay vì steroid làm phương pháp điều trị ban đầu cho GVHD mãn tính. Ngoài ra, ông nói thêm, “chúng tôi muốn xem liệu các liệu pháp có thể được sử dụng kết hợp với ruxolitinib để tăng thêm hiệu quả của nó hay không.”