Theo một nghiên cứu mới do NCI tài trợ, các nhà khoa học có thể đã xác định chính xác nguyên nhân của một số dạng ung thư hiếm gặp được gọi là khối u mô đệm đường tiêu hóa (GISTs). Tuy nhiên, thủ phạm không phải là đột biến di truyền có hại, như bệnh ung thư điển hình, mà là những thay đổi trong gen không liên quan đến đột biến—cái được gọi là thay đổi biểu sinh.

Khoảng 10% những người bị GIST mắc một dạng bệnh được gọi là GIST thiếu SDH. Các khối u thuộc loại này được đánh dấu bằng sự thay đổi biểu sinh phổ biến, nhưng cho đến nay vẫn chưa rõ liệu những thay đổi này có gây ra ung thư hay không và có thể là mục tiêu điều trị tiềm năng hay không.

Nghiên cứu mới cho thấy rằng, trong các khối u của một số người bị GIST thiếu SDH, những thay đổi biểu sinh đã làm tăng một số gen phát triển tế bào lên mức cao đến mức chúng thúc đẩy sự phát triển của ung thư.

Hơn nữa, điều trị bằng sự kết hợp của các loại thuốc ngăn chặn các protein do các gen đó tạo ra đã làm chậm đáng kể sự phát triển của GIST thiếu SDH ở chuột, Bradley Bernstein, MD, Ph.D., của Bệnh viện Đa khoa Massachusetts và Viện Broad, và của ông các đồng nghiệp đã báo cáo ngày 16 tháng 10 trên tạp chí Nature . Một trong những loại thuốc, sunitinib (Sutent), được sử dụng để điều trị một dạng GIST khác. Loại còn lại, infigratinib (còn được gọi là BGJ398), đang được thử nghiệm lâm sàng trên một số loại ung thư.

John Glod, MD, Ph.D., thuộc Chi nhánh Ung thư Nhi khoa của NCI cho biết, không có phương pháp điều trị bằng thuốc hiệu quả nào đối với GIST do thiếu SDH, thường phát triển trong dạ dày của trẻ em và thanh niên. Ông giải thích: Sau khi phẫu thuật cắt bỏ (các) khối u, hầu hết bệnh nhân đều được theo dõi cẩn thận về sự phát triển của ung thư.

Ian Fingerman, Ph.D., giám đốc chương trình DNA và Nhánh Quang sai Nhiễm sắc thể của Khoa Sinh học Ung thư của NCI cho biết: “Kết quả nghiên cứu “có khả năng mở ra những con đường mới để can thiệp điều trị… trong tập hợp con của các khối u GIST này”. Cả Tiến sĩ Glod và Tiến sĩ Fingerman đều không tham gia vào nghiên cứu.

Khung cảnh DNA ba chiều

Mặc dù có thể khó tưởng tượng, nhưng khoảng 6 feet DNA nằm gọn trong nhân của mỗi tế bào người. Để làm được điều này, DNA được quấn, dệt và gấp lại thành các cấu trúc nhỏ gọn trông giống như một đống sợi rối.

Nhưng DNA không được rải xung quanh nhân một cách tùy tiện—đúng hơn, nó được sắp xếp cẩn thận để tạo ra một “cảnh quan” ba chiều chính xác, trong đó mỗi phần của DNA được đặt ở một vị trí cụ thể.

Khung cảnh chính xác này giúp kiểm soát gen nào được bật và khi nào. Ví dụ, DNA có thể được gấp lại thành các vòng để tách một số gen nhất định khỏi “công tắc” gần đó—các phần của DNA đưa gen vào trạng thái hoạt động quá mức, tức là khiến chúng tạo ra nhiều protein hơn.

Những thay đổi biểu sinh có thể thay đổi cách DNA được gấp lại, ảnh hưởng đến việc bật và tắt gen nào. Tiến sĩ Bernstein giải thích, những thay đổi như vậy một phần làm cho tế bào máu khác với tế bào thần kinh mặc dù chúng có cùng một bộ gen.

Thay đổi biểu sinh trong GIST thiếu SDH

Nhóm của Tiến sĩ Bernstein nghiên cứu những thay đổi biểu sinh trong các bệnh như ung thư. Nhóm bắt đầu quan tâm đến GIST vì mặc dù phần lớn các khối u này là do đột biến ở hai gen gây ung thư ( KIT và PDGFRA ), nhưng một số khối u GIST thiếu các đột biến này.

Tuy nhiên, hầu hết các khối u thiếu đột biến KIT và PDGFRA (còn được gọi là GIST kiểu dại) đều có những thay đổi về gen hoặc biểu sinh dẫn đến mất một loại protein có tên là SDH. Một vài năm trước, các nhà nghiên cứu của NCI đã phát hiện ra rằng GIST thiếu SDH được đánh dấu bằng những thay đổi biểu sinh phổ biến, nhưng không rõ liệu những thay đổi này có khiến ung thư phát triển hay không và bằng cách nào.

Nghiên cứu mới cho thấy rằng những thay đổi biểu sinh trên thực tế gây ra sự phát triển của GIST thiếu SDH.

Cụ thể hơn, những thay đổi biểu sinh được gọi là quá trình methyl hóa DNA đã thay thế hàng trăm “mỏ neo” DNA trong các khối u GIST thiếu SDH, các nhà nghiên cứu nhận thấy. Tiến sĩ Bernstein giải thích rằng các mỏ neo tạo ra các ranh giới vật lý giữa các vòng DNA liền kề, giống như một nút thắt giữa hai vòng dây giày.

Một số mỏ neo bị dịch chuyển nằm gần các vòng chứa gen gây ung thư FGF3 , FGF4 và KIT . Không có mỏ neo, các gen gây ung thư có thể tương tác với các công tắc trong các vòng lặp liền kề.

“Trong điều kiện bình thường, [các mỏ neo] bảo vệ các gen gây ung thư khỏi một công tắc đang bật ở vòng lặp khác. Nhưng những gì chúng tôi phát hiện ra là quá trình methyl hóa DNA sẽ phá hủy mỏ neo, khiến các vòng lặp hợp nhất thành một,” Tiến sĩ Bernstein cho biết.

Kết quả là, cả ba gen đều được kích hoạt và tạo ra hàm lượng protein cao, các nhà nghiên cứu nhận thấy. Ngược lại, nồng độ protein FGF3 và FGF4 thấp hoặc không được phát hiện trong khối u của những người mắc KIT – hoặc PDGFRA -mutant GIST.

Tiến sĩ Bernstein cho biết những phát hiện này chứng minh làm thế nào, ngay cả khi “không có đột biến, một gen gây ung thư vẫn có thể được kích hoạt một cách mạnh mẽ”.

Một cơ hội để điều trị?

Nhóm đã tự hỏi liệu các loại thuốc nhắm mục tiêu KIT và FGF có thể ngăn GIST thiếu SDH phát triển hay không.

Vì vậy, họ đã tạo ra một mô hình chuột bằng cách sử dụng các mẫu khối u từ một bệnh nhân mắc GIST thiếu SDH. Dựa trên các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm, mô hình dường như đại diện trung thực cho khối u của bệnh nhân.

Tiến sĩ Glod lưu ý rằng trước đây rất khó tạo ra các mô hình phòng thí nghiệm về GIST thiếu SDH, vì vậy việc có một mô hình để thử nghiệm các liệu pháp tiềm năng là thực sự quan trọng và hữu ích.

Điều trị cho chuột bằng sunitinib (một loại thuốc ngăn chặn KIT và các protein khác) có tác dụng nhỏ đối với sự phát triển của khối u. Nhưng điều trị bằng infigratinib, một loại thuốc thử nghiệm ngăn chặn FGFR (protein tương tác với FGF), đã làm chậm đáng kể sự phát triển của khối u.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng việc điều trị đồng thời cho chuột bằng sunitinib và infigratinib thậm chí còn hiệu quả hơn, ngăn chặn sự phát triển của khối u ở mức độ lớn hơn và trong thời gian dài hơn so với chỉ sử dụng một trong hai loại thuốc, ngay cả sau khi ngừng điều trị.

Tiến sĩ Bernstein và các đồng nghiệp của ông hiện đang làm việc với Chương trình Đánh giá Trị liệu Lâm sàng của NCI với hy vọng khởi động một thử nghiệm lâm sàng về infigratinib cho những người bị GIST thiếu SDH. Tiến sĩ Bernstein cho biết mục tiêu của họ là thử nghiệm phương pháp điều trị kết hợp trong tương lai.

Tiến sĩ Glod lưu ý, GIST thiếu SDH thường phát triển khá chậm, vì vậy các tác dụng phụ tiềm ẩn của bất kỳ phương pháp điều trị nào cũng cần được xem xét cẩn thận.

Tiến sĩ Glod cho biết thêm: Trong một thử nghiệm lâm sàng nhỏ, infigratinib đã được thử nghiệm kết hợp với một loại thuốc khác ngăn chặn KIT, imatinib (Gleevec), dành cho những người mắc GIST đã từng dùng imatinib trước đó. Sự kết hợp dường như được dung nạp, mặc dù nó không thu nhỏ khối u. Ông nói, liệu một sự kết hợp tương tự có hiệu quả hơn đối với những người bị GIST thiếu SDH hay không là một câu hỏi mở.

Tiến sĩ Glod dẫn đầu một thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra đối với những người mắc GIST thể hoang dã đang thử nghiệm guadecitabine, một loại thuốc đảo ngược quá trình methyl hóa DNA.

Thủ phạm biểu sinh của ung thư

Các nhà nghiên cứu ung thư đã nghiên cứu biểu sinh trong nhiều năm và các nghiên cứu cho thấy rằng những thay đổi biểu sinh là phổ biến ở nhiều loại ung thư. Trên thực tế, một số loại thuốc nhắm mục tiêu thay đổi biểu sinh được sử dụng làm phương pháp điều trị ung thư.

Nhưng “một trong nhiều câu hỏi còn tồn tại trong lĩnh vực biểu sinh là: đâu là cơ chế cơ bản liên kết quang sai biểu sinh với một căn bệnh cụ thể?” Tiến sĩ Fingerman nói. Ông nói thêm: “Nghiên cứu này là một trong số ít nghiên cứu xác định một sự thay đổi biểu sinh rất cụ thể là nguyên nhân gây ra bệnh ung thư.

Nhóm của Tiến sĩ Bernstein cũng đã xác định được thủ phạm biểu sinh gây ra một loại ung thư não gọi là IDH -mutant glioma. Giống như GIST thiếu SDH, u thần kinh đệm đột biến IDH có những thay đổi quá trình methyl hóa DNA phổ biến mà chúng cho thấy phá vỡ các neo vòng và kích hoạt gen gây ung thư PDGFRA .