Để tìm kiếm một mô hình phòng thí nghiệm tốt hơn để nghiên cứu một loại u nguyên bào tủy xâm lấn, một nhóm các nhà nghiên cứu do một nhóm từ Trung tâm Ung thư Johns Hopkins Kimmel dẫn đầu đã tạo ra hệ thống của riêng họ để nghiên cứu khối u não hiếm gặp ở trẻ em này.

Các nhà nghiên cứu đã thiết kế các tế bào gốc thần kinh, có thể phát triển thành bất kỳ loại tế bào não nào, để mang các đột biến được cho là gây ra loại u nguyên bào tủy đặc biệt này. Khi được cấy vào chuột, các tế bào được thiết kế đã sao chép thành công cách u nguyên bào tủy phát triển và lây lan ở bệnh nhân.

Sau đó, sử dụng một thuật toán máy tính, các nhà nghiên cứu đã so khớp hồ sơ di truyền của các tế bào đã được xử lý kỹ thuật với cơ sở dữ liệu về độ nhạy cảm với thuốc đại diện cho hàng trăm dòng tế bào ung thư và xác định một nhóm thuốc có khả năng có hoạt tính chống ung thư trong các khối u tương tự. Một trong những loại thuốc này, palbociclib (Ibrance®), đã chứng minh khả năng kéo dài thời gian sống sót ở những con chuột được cấy tế bào u nguyên bào tủy.

Kết quả được công bố vào ngày 1 tháng 8 trên tạp chí Clinical Cancer Research .

Tạo tế bào ung thư

Hơn 60% trẻ em bị u nguyên bào tủy có thể được chữa khỏi. Nhưng u nguyên bào tủy không phải là một bệnh đơn lẻ. Các nhà nghiên cứu đã xác định được bốn loại ung thư phụ, được xác định bởi các đột biến gen mà chúng mang theo, phản ứng khác nhau với điều trị. Một trong những loại phụ này, u nguyên bào tủy nhóm 3, có tiên lượng rất xấu. Ngay cả khi được điều trị tích cực, rất ít trẻ em mắc bệnh này sống sót sau một vài năm sau khi chẩn đoán.

Eric Raabe, MD, Ph.D., bác sĩ chuyên khoa ung thư nhi khoa và là tác giả chính của nghiên cứu cho biết, các phương pháp điều trị nhắm vào các đột biến gen gây ra u nguyên bào tủy Nhóm 3 là rất cần thiết cho nhóm bệnh nhân này. Nhưng để xác định các loại thuốc có khả năng hiệu quả, ông và các đồng nghiệp của mình đã viết, cần có các mô hình phòng thí nghiệm chính xác về mặt di truyền của u nguyên bào tủy Nhóm 3 để kiểm tra các loại thuốc đó.

Các mô hình hiện tại đều có những hạn chế. Ví dụ, các tế bào từ nhiều khối u của bệnh nhân không thể nuôi cấy trong phòng thí nghiệm. Đối với những tế bào có thể phát triển trong môi trường nuôi cấy, điều kiện phòng thí nghiệm có thể chọn lọc những thay đổi di truyền, theo thời gian, có thể làm cho các tế bào nuôi cấy quá khác biệt so với khối u ban đầu để có thể sử dụng làm mô hình. Và các khối u ở người phát triển ở động vật có thể phức tạp về mặt di truyền đến mức khó có thể biết được đột biến nào thực sự chịu trách nhiệm cho sự phát triển của khối u.

Để khắc phục những thiếu sót này, Tiến sĩ Raabe và các đồng nghiệp của ông đã thiết kế các tế bào gốc thần kinh của con người để tạo ra một mô hình u nguyên bào tủy mới. Họ đã thay đổi một bộ gen mà các nghiên cứu trước đây cho rằng giúp thúc đẩy khối u Nhóm 3— MYC , TP53 , hTERT và AKT —bằng cách sử dụng vi-rút biến đổi gen để thay thế các bản sao của gen bình thường bằng các bản sao bị đột biến.

Khi họ tiêm các tế bào gốc đã được xử lý vào não của chuột, các tế bào này đã hình thành các khối u tích cực, tiếp tục biểu hiện các gen đột biến. Khoảng 20% các khối u này lan đến cột sống, tương tự như mô hình di căn được thấy ở một số khối u Nhóm 3.

KHÁM PHÁ THUỐC

Nhóm của Tiến sĩ Raabe cũng đã phát triển một phương pháp dựa trên máy tính để xác định các loại thuốc có thể có hiệu quả chống lại u nguyên bào tủy, được gọi là Chữ ký mô hình bệnh so với Phản ứng làm giàu đa dạng hợp chất (DiSCoVER). Công cụ DiSCoVER đã so sánh hồ sơ biểu hiện gen (hoặc “chữ ký phân tử”) của các tế bào u nguyên bào tủy đã được xử lý công nghệ với hồ sơ của tất cả các dòng tế bào ung thư trong một cơ sở dữ liệu lớn.

Vì các dòng tế bào trong cơ sở dữ liệu đã được điều trị bằng nhiều loại thuốc nên “chúng tôi có thể tìm ra dòng tế bào nào có liên quan chặt chẽ nhất với mô hình tế bào gốc thần kinh của u nguyên bào tủy, sau đó sử dụng thông tin đó để dự đoán loại thuốc nào cũng có thể tiến sĩ Raabe giải thích.

DiSCoVER dự đoán rằng một nhóm thuốc được gọi là chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin (CDK) sẽ có hiệu quả chống lại các tế bào u nguyên bào tủy được thiết kế. Các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm một chất ức chế CDK như vậy—palbociclib, được chấp thuận để điều trị ung thư vú di căn—ở những con chuột mang khối u có nguồn gốc từ tế bào gốc đã được thiết kế của chúng.

Điều trị bằng thuốc kéo dài thời gian sống trung bình của chuột lên gần 50%, từ 25 đến 37 ngày. Phân tích các mẫu khối u lấy từ chuột cho thấy thuốc đã vượt qua hàng rào máu não, thâm nhập vào khối u và ức chế sự phát triển của tế bào khối u.

Không chỉ là u nguyên bào tủy

Tiến sĩ Raabe cho biết dựa trên nghiên cứu này và các nghiên cứu khác đang chờ công bố, Nhóm Ung thư Trẻ em đang khám phá khả năng đưa chất ức chế CDK vào một thử nghiệm lâm sàng hiện đang được lên kế hoạch cho những bệnh nhân bị u nguyên bào tủy tái phát.

Anh ấy và các đồng nghiệp của mình hiện đang sử dụng các phương pháp của họ để thiết kế một mô hình của một loại phụ u nguyên bào tủy khác. Ông nói: “Chúng tôi đã sử dụng bệnh ung thư ở trẻ em như một mô hình vì chúng tôi là bác sĩ chuyên khoa ung thư nhi khoa, nhưng chúng tôi nghĩ rằng điều này cũng có thể được thực hiện với các loại ung thư khác.

Karlyne Reilly, Ph.D., trưởng bộ phận biến đổi gen của bộ phận tạo khối u ở NCI cho biết: “Khi thử nghiệm các liệu pháp điều trị trên những bệnh nhân có khối u hiếm gặp, điều ngày càng trở nên quan trọng là phải ưu tiên liệu pháp nào được đưa vào thử nghiệm lâm sàng, do số lượng bệnh nhân hạn chế. Trung tâm Nghiên cứu Ung thư, người không tham gia vào nghiên cứu.

“Phương pháp tiếp cận của Tiến sĩ Raabe và các đồng nghiệp của ông có khả năng đẩy nhanh quá trình xác định liệu pháp ứng cử viên cho nhiều khối u hiếm gặp và các loại phụ của khối u phổ biến hơn, đặc biệt khi việc sử dụng ngày càng nhiều đặc tính bộ gen của khối u xác định trình điều khiển di truyền có thể được sử dụng để giúp thiết kế các mô hình thử nghiệm thuốc,” cô kết luận.