Các nhà nghiên cứu đã sử dụng các tế bào gốc đã được sửa đổi để cung cấp một loại thuốc điều trị ung thư một cách có chọn lọc cho các khối u ung thư vú di căn ở chuột. Các tế bào gốc nhắm mục tiêu cụ thể đến các khối u di căn bằng cách tập trung vào môi trường cứng thường bao quanh chúng.

So với các tế bào gốc không biến đổi, phương pháp điều trị bằng tế bào gốc biến đổi đã thu nhỏ các khối u vú di căn ở chuột và cải thiện tỷ lệ sống sót của chúng. Kết quả nghiên cứu đã được công bố vào ngày 26 tháng 7 trên Science Translational Medicine .

Các thành phần trong khu vực xung quanh khối u, được gọi là vi môi trường khối u, có thể ảnh hưởng trực tiếp đến sự phát triển và di căn của ung thư. Giờ đây, nhóm nghiên cứu tin rằng, họ có thể đã tìm ra cách tận dụng môi trường vi mô của khối u.

Trái ngược với các phương pháp điều trị khác nhắm trực tiếp vào tế bào ung thư, “chúng tôi đã chứng minh rằng bạn thực sự có thể nhắm mục tiêu vào ‘ngôi nhà’ nơi các tế bào ung thư cư trú—môi trường vi mô của khối u,” nhà điều tra chính của nghiên cứu, Weian Zhao, Ph.D., thuộc Đại học Y khoa, cho biết. California, Irvine.

“Khái niệm của nghiên cứu là mới lạ và rất hứa hẹn về mặt trị liệu. Đó là một bằng chứng tuyệt vời về nguyên tắc. Mặc dù vẫn còn rất nhiều chi tiết cần giải quyết, nhưng nó có khả năng thay đổi cách chúng ta điều trị cho những bệnh nhân có nguy cơ di căn cao,” Rosandra Kaplan, MD, trưởng Bộ phận Vi môi trường Khối u của Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, cho biết. không tham gia nghiên cứu.

Tiến sĩ Kaplan tiếp tục, một đặc điểm thú vị của phương pháp này là nó có thể điều chỉnh và năng động, có nghĩa là nó có khả năng được tinh chỉnh theo nhu cầu của từng bệnh nhân.

Cô ấy nói: “Khi bạn cho một bệnh nhân một liều hóa trị khổng lồ, nó giống như một quả bom. “Điều này giống hành động tàng hình của Navy Seal hơn, giống như biết vị trí nào để vào và chính xác khi nào nên bóp cò. Có rất nhiều hứa hẹn ở đó.”

Một môi trường vi mô cứng nhắc

Mặc dù ung thư di căn chiếm phần lớn các trường hợp tử vong do ung thư, nhưng hiện tại không có phương pháp điều trị ung thư nào nhắm mục tiêu cụ thể đến các khối u di căn. Tiến sĩ Zhao và các đồng nghiệp của ông đã tự hỏi liệu các thành phần cụ thể của môi trường vi mô khối u có thể cho phép họ tập trung vào các khối u di căn hay không.

Tiến sĩ Kaplan giải thích: Trong môi trường vi mô khối u, một mạng lưới gồm các phân tử dạng sợi được gọi là ma trận ngoại bào cung cấp “nền tảng để các tế bào truyền đạt thông tin với nhau và một tập hợp các đường ray, nếu bạn muốn, để chúng di chuyển”. Ngoài ra, độ cứng vật lý của ma trận có thể ảnh hưởng đến hành vi của các ô lân cận.

Ví dụ, khi các tế bào ung thư vú di căn, chúng có xu hướng định cư trong các chất nền ngoại bào cứng trong phổi. Bà tiếp tục cho biết các tín hiệu và tín hiệu từ ma trận ngoại bào giúp các tế bào ung thư tồn tại và phát triển trong môi trường mới của chúng.

Một ma trận cứng trong môi trường vi mô cũng có thể ảnh hưởng đến sự biểu hiện gen và sự phát triển của một loại tế bào gốc trưởng thành, được gọi là tế bào gốc trung mô (MSC), giúp sửa chữa các mô bị thương. Cụ thể, nếu những tế bào gốc này—có thể phát triển thành nhiều loại tế bào khác nhau—gặp một ma trận cứng hơn, chúng sẽ trở thành tế bào xương. Nhưng nếu chúng ở trong một ma trận linh hoạt hơn, chúng sẽ biến thành các tế bào mỡ.

Ngoài ra, các MSC ưu tiên định cư gần các khối u và một số nhà nghiên cứu nghĩ rằng môi trường vi mô cứng có thể giúp tuyển dụng chúng.

Do đặc tính của MSC, Tiến sĩ Zhao và nhóm của ông đã lý luận rằng những tế bào này có thể được sử dụng để nhắm mục tiêu cụ thể đến các khối u. Tiến sĩ Zhao cho biết, trong khi các nhà nghiên cứu tập trung vào các khối u di căn trong nghiên cứu hiện tại của họ, thì về mặt lý thuyết, phương pháp của họ cũng có thể “nhắm mục tiêu vào các khối u nguyên phát”.

Để điều khiển các MSC trong việc cung cấp liệu pháp điều trị ung thư cho các khối u, các nhà nghiên cứu đã sửa đổi các tế bào để chúng chỉ biểu hiện gen cho một loại enzyme quan trọng khi chúng gặp một môi trường vi mô cứng. Enzyme, được gọi là cytosine deaminase (CD), chuyển hóa chất flucytosine thành thuốc hóa trị fluorouracil.

Fluorouracil thường được sử dụng để điều trị ung thư vú. Nhưng giống như các loại thuốc hóa trị khác, nó có thể làm hỏng các mô khỏe mạnh và dẫn đến độc tính khi được sử dụng một cách có hệ thống.

Nhóm nghiên cứu hy vọng rằng bằng cách sửa đổi các MSC để biểu hiện enzyme CD chỉ trong môi trường vi mô khối u cứng, thuốc hóa trị sẽ được kích hoạt đặc biệt gần các khối u, ưu tiên tiêu diệt các tế bào ung thư trong khi không để lại các tế bào khỏe mạnh.

Nhắm mục tiêu các khối u di căn

Trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm, các nhà nghiên cứu đã trộn các MSC đã biến đổi, tế bào ung thư vú và flucytosine trên các bề mặt khác nhau. Họ phát hiện ra rằng các MSC biến đổi thể hiện CD và giảm sự phát triển của tế bào ung thư vú khi đặt trên bề mặt kính cứng nhưng không biểu hiện khi đặt trên bề mặt gel mềm.

Tiếp theo, họ cấy cho chuột những tế bào ung thư vú ở người, tế bào này cuối cùng hình thành khối u di căn trong phổi của chuột. Sau đó, họ tiêm cho những con chuột này MSC đã sửa đổi hoặc không sửa đổi, và ngày hôm sau, tiêm flucytosine cho chúng.

Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các MSC được sửa đổi là nơi sinh sống của các khối u phổi di căn và CD biểu hiện, và flucytosine được kích hoạt đã làm giảm kích thước khối u và cải thiện khả năng sống sót của chuột. Tuy nhiên, không có ảnh hưởng nào đối với kích thước khối u hoặc tỷ lệ sống sót ở những con chuột được điều trị bằng MSC không biến đổi và flucytosine.

Ngoài ra, họ phát hiện ra rằng các MSC đã được sửa đổi không làm hỏng các tế bào khỏe mạnh trong tủy xương, gan hoặc não của chuột. Nhưng khi họ tiêm cho chuột MSC liên tục biểu hiện CD, sau đó tiêm flucytosine, phương pháp điều trị đã làm hỏng các mô khỏe mạnh.

Tiến sĩ Zhao cho biết, điều này có lẽ là do flucytosine được kích hoạt bên ngoài khối u và nó chứng tỏ rằng phương pháp tiếp cận có mục tiêu là rất quan trọng để giảm tác dụng phụ có hại của nó.

Tiến sĩ Kaplan cho biết, “rõ ràng là họ có một phương tiện để cung cấp hóa trị liệu với khả năng ít độc tính hơn, nhưng nó vẫn có thể gây độc tính cục bộ,” nghĩa là nó làm hỏng các mô khỏe mạnh ở khu vực gần khối u. Cô ấy nói thêm, một mối quan tâm khác là không phải tất cả các khối u đều có thể nhạy cảm với tác dụng của fluorouracil.

Ngoài ra, Tiến sĩ Kaplan lưu ý rằng hệ thống miễn dịch có thể tương tác với các MSC đã được sửa đổi này như thế nào vẫn là một câu hỏi mở.

“Chúng tôi biết rằng, nói chung, các liệu pháp dựa trên tế bào có thể gây ra nhiều vấn đề liên quan đến miễn dịch, chẳng hạn như loại bỏ các tế bào đã biến đổi bởi các tế bào miễn dịch.”

Tận dụng lợi thế của môi trường vi mô

MSC chưa sửa đổi hiện đang được thử nghiệm trong hơn 100 thử nghiệm lâm sàng như là liệu pháp thử nghiệm cho các bệnh khác nhau, bao gồm cả ung thư và cho đến nay đã được chứng minh là an toàn ở người.

Các tế bào gốc thường được thu thập từ tủy xương, mô mỡ hoặc mô dây rốn của bệnh nhân hoặc người hiến tặng không liên quan. Tiến sĩ Zhao cho biết, không giống như các liệu pháp dựa trên tế bào khác, các liệu pháp dựa trên MSC không yêu cầu điều trị cá nhân hóa cho từng bệnh nhân. Thay vào đó, một phương pháp điều trị sẵn có cho hàng trăm bệnh nhân có thể được tạo ra từ các MSC thu được từ một người hiến tặng không liên quan, ông giải thích.

Sắp tới, nhóm nghiên cứu có tài trợ của NCI để thử kết hợp phương pháp của họ vào một loại liệu pháp miễn dịch gọi là liệu pháp tế bào T CAR. Mặc dù liệu pháp tế bào T CAR là một phương pháp điều trị ung thư thử nghiệm đầy hứa hẹn, nhưng nó có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng—đôi khi đe dọa tính mạng—do vô tình làm tổn thương các mô khỏe mạnh.

Tiến sĩ Zhao cho biết: “Chúng tôi đang nghiên cứu để tạo ra các tế bào CAR T không chỉ nhận ra khối u mà còn phải nhận ra môi trường vi mô của khối u trước khi chúng kích hoạt cơ chế tiêu diệt của mình. “Bằng cách này, chúng tôi đảm bảo rằng chúng không chỉ hiệu quả mà còn an toàn.”