Kết quả từ hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu cho thấy rằng một dạng liệu pháp miễn dịch sử dụng các tế bào miễn dịch biến đổi gen có thể có hiệu quả cao ở những bệnh nhân mắc bệnh đa u tủy tiến triển.

Cả hai thử nghiệm đều sử dụng các tế bào CAR T được thiết kế để nhắm mục tiêu một loại protein trên các tế bào u tủy được gọi là kháng nguyên trưởng thành tế bào B (BCMA). Mặc dù hầu hết bệnh nhân trong các thử nghiệm đều có phản ứng tốt với phương pháp điều trị, trong đó có nhiều người đã thuyên giảm hoàn toàn, nhưng khoảng thời gian mà hầu hết bệnh nhân được theo dõi sau khi được điều trị vẫn còn hạn chế, các nhà nghiên cứu từ cả hai thử nghiệm đều cảnh báo.

Những phát hiện sơ bộ từ các thử nghiệm đã được trình bày trong tuần này tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) ở Chicago. Một thử nghiệm được tiến hành ở Trung Quốc và thử nghiệm khác ở Hoa Kỳ.

Các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm các tác dụng liên quan đến miễn dịch được thấy trong các thử nghiệm tế bào T CAR khác, đã bị hạn chế ở những bệnh nhân được điều trị cho đến nay, các nhà nghiên cứu dẫn đầu các thử nghiệm cho biết.

Mặc dù vẫn còn quá sớm để xác định liệu các tế bào CAR T nhắm mục tiêu BCMA này cuối cùng có trở thành phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh đa u tủy hay không, một số nhà nghiên cứu đã được khuyến khích bởi những kết quả ban đầu.

Michael Sabel, MD, thuộc Trung tâm Ung thư Toàn diện Đại học Michigan, cho biết: “Khoa học đằng sau [tế bào CAR T] đang trở nên khá cách mạng. Nhưng tiến sĩ Sabel tiếp tục, cần nhiều nghiên cứu hơn để xác thực những phát hiện ban đầu này và “để xem liệu chúng ta có thể làm cho loại liệu pháp này tiếp cận được với nhiều bệnh nhân hơn hay không”.

Một hình thức trị liệu miễn dịch mới nổi

Một dạng liệu pháp miễn dịch được gọi là ức chế điểm kiểm soát đang nhanh chóng trở thành một phần thiết lập trong chăm sóc ung thư hàng ngày. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt các chất ức chế điểm kiểm soát, là các loại thuốc sinh học được gọi là kháng thể đơn dòng nhân tạo, cho nhiều loại ung thư hơn, bao gồm khối u ác tính, ung thư phổi, ung thư hạch và ung thư bàng quang.

Và vào tháng 5, cơ quan này đã phê duyệt chất ức chế điểm kiểm soát pembrolizumab (Keytruda®) để sử dụng cho người lớn hoặc trẻ em mắc bệnh ung thư tiến triển—bất kể họ mắc loại ung thư nào—có khối u có một trong hai loại biến đổi gen.

Mặt khác, các tế bào CAR T sử dụng các tế bào miễn dịch của chính bệnh nhân để điều trị bệnh của họ và phần lớn vẫn đang trong giai đoạn phát triển lâm sàng.

Trong hình thức trị liệu này, các tế bào miễn dịch được thu thập từ máu của bệnh nhân; được thiết kế trong phòng thí nghiệm để tạo ra các thụ thể đặc biệt gọi là thụ thể kháng nguyên khảm, hay CAR, gắn vào một mục tiêu cụ thể trên tế bào ung thư (một kháng nguyên); được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm cho đến khi chúng lên tới hàng tỷ; rồi truyền lại cho bệnh nhân.

Hai công ty gần đây đã nộp đơn đăng ký phê duyệt với FDA cho các liệu pháp tế bào T CAR của họ, một công ty điều trị ung thư hạch và công ty kia điều trị bệnh bạch cầu.

Các sản phẩm tế bào T CAR đang được phát triển khác nhau theo một số cách, bao gồm cả kháng nguyên trên các tế bào khối u mà chúng được thiết kế để nhắm mục tiêu. Cả hai sản phẩm tế bào T CAR đã được đệ trình để FDA chấp thuận, bao gồm một sản phẩm ban đầu được phát triển tại NCI, đều nhắm đến kháng nguyên CD19.

Các tế bào CAR T nhắm mục tiêu BCMA là tương đối mới. Các tế bào CAR T nhắm mục tiêu BCMA đã được thử nghiệm lần đầu tiên vào năm 2014 tại NCI và một số thử nghiệm đang diễn ra khác, ngoài hai thử nghiệm được báo cáo tại ASCO, đang thử nghiệm chúng.

Trong các tế bào máu, sự biểu hiện của BCMA chủ yếu giới hạn ở các tế bào plasma bình thường và tế bào ung thư, James Kochenderfer, MD, thuộc Chi nhánh Miễn dịch và Cấy ghép Thử nghiệm tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI giải thích. Ông nói thêm, BCMA được biểu hiện ở hầu hết các bệnh nhân mắc bệnh đa u tủy và nó không được biểu hiện trên bất kỳ tế bào không phải máu nào.

Tiến sĩ Kochenderfer, tác giả chính của thử nghiệm do Hoa Kỳ tiến hành cho biết: “Yếu tố quan trọng nhất trong việc quyết định nhắm mục tiêu vào kháng nguyên nào bằng CAR là chọn loại kháng nguyên không được biểu hiện trên các mô bình thường thiết yếu. Phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Kochenderfer đã phát triển các tế bào CAR T nhắm mục tiêu BCMA đầu tiên và vào năm 2014, ông và các đồng nghiệp của mình tại NCI đã tiến hành thử nghiệm đầu tiên trên người để kiểm tra các tế bào CAR T nhắm mục tiêu BCMA.

Nhiều thuyên giảm

Trong thử nghiệm ở Trung Quốc, được tài trợ bởi Nanjing Legend Biotech, 33 trong số 35 bệnh nhân trong nghiên cứu đã thuyên giảm hoàn toàn trong vòng 2 tháng sau khi nhận được các tế bào CAR T nhắm mục tiêu BCMA, điều tra viên thử nghiệm Wanhong Zhao, MD, Ph.D cho biết. ., của Đại học Giao thông Tây An. Tiến sĩ Zhao cho biết hai bệnh nhân còn lại cũng có phản ứng với khối u.

Trong số 19 bệnh nhân đã được theo dõi trong ít nhất 4 tháng, 14 người đã có phản ứng hoàn toàn nghiêm ngặt (sCR)—nghĩa là không có bằng chứng về bệnh trong tủy xương của họ hoặc các dấu hiệu khác của bệnh trong các xét nghiệm khác— đối với phương pháp điều trị mà công ty gọi là tế bào T CAR-LCAR-B38M. Tiến sĩ Zhao cho biết trong số 14 bệnh nhân mắc sCR, 5 người đã được theo dõi ít nhất một năm vẫn không có dấu hiệu ung thư.

Jesus G. Berdeja, MD, thuộc Viện nghiên cứu Sarah Cannon ở Tennessee, đã trình bày những phát hiện cập nhật từ một thử nghiệm khác về các tế bào CAR T nhắm mục tiêu BCMA, được tài trợ bởi bluebird bio, Inc. Cho đến nay, 21 bệnh nhân đã được điều trị trên thử nghiệm. Tiến sĩ Berdeja đã báo cáo dữ liệu từ 18 bệnh nhân trong số này. (Ba người còn lại chưa tham gia thử nghiệm đủ lâu để được đánh giá.)

Như thường được thực hiện trong các thử nghiệm giai đoạn I, các liều lượng khác nhau của sản phẩm tế bào CAR-T—mà công ty gọi là bb2121—đã được thử nghiệm, với mục đích tăng dần liều lượng nếu không thấy tác dụng phụ nghiêm trọng nào và thiết lập liều lượng tốt nhất để thử nghiệm trong các thử nghiệm lớn hơn.

Chỉ một trong ba bệnh nhân đầu tiên được điều trị ở liều thấp nhất của tế bào CAR T đáp ứng. Tuy nhiên, ngoài liều cấp đầu tiên này, tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 100%, với 27% bệnh nhân bị sCR và số còn lại có đáp ứng một phần rất tốt (dựa trên các tiêu chí được chấp nhận và sử dụng rộng rãi).

Tiến sĩ Berdeja cho biết: “Những bệnh nhân này đã được điều trị trước rất nhiều. Ông lưu ý rằng số lượng trung bình của các phương pháp điều trị trước đó là bảy; tất cả các bệnh nhân trong thử nghiệm đã được cấy ghép tế bào gốc ít nhất một lần và một số bệnh nhân đã được cấy ghép nhiều lần.

Tiến sĩ Berdeja cho biết những phản ứng mạnh mẽ ở những bệnh nhân đã được điều trị trước rất nhiều không phải là phát hiện đáng khích lệ duy nhất từ cuộc thử nghiệm.

Ông nói: “Điều đáng chú ý là các tế bào khối u bị tiêu diệt nhanh đến mức tất cả các thông số khác [về phản ứng điều trị] đều bị tụt lại phía sau.

Tác dụng phụ có thể quản lý

Tất cả các bệnh nhân trải qua liệu pháp tế bào T CAR đều được theo dõi chặt chẽ về tác dụng phụ đã biết gọi là hội chứng giải phóng cytokine (CRS), một cơn bão lớn các tế bào truyền tín hiệu miễn dịch gọi là cytokine có thể gây tử vong.

Các nhà nghiên cứu đã báo cáo rằng các trường hợp nhỏ của CRS là phổ biến trong cả hai thử nghiệm, nhưng nhìn chung chỉ tồn tại trong thời gian ngắn và được kiểm soát bằng các liệu pháp tiêu chuẩn.

Một số bệnh nhân trong cả hai thử nghiệm đã trải qua CRS nặng sau khi điều trị, được điều trị thành công bằng thuốc tocilizumab (Actemra®).

Không có bệnh nhân nào trong cả hai thử nghiệm bị nhiễm độc thần kinh, một tác dụng phụ nghiêm trọng khác đã được thấy trong một số thử nghiệm khác về tế bào CAR T và, trong một trường hợp, đã khiến một công ty ngừng phát triển phương pháp điều trị bằng tế bào CAR T hàng đầu của mình.

Sự khác biệt trong các liệu pháp, thử nghiệm

Không giống như hầu hết các thử nghiệm khác về tế bào CAR T, bao gồm cả thử nghiệm bluebird, các bệnh nhân trong thử nghiệm ở Trung Quốc đã nhận được ba liều tế bào nhỏ hơn thay vì một liều lớn duy nhất. Bệnh nhân nhận được một liều tương đối nhỏ vào ngày điều trị đầu tiên, và sau đó là hai liều lớn dần vào ngày thứ 2 và thứ 6.

Frank Fan, Tiến sĩ, giám đốc khoa học của Truyền thuyết Nam Kinh, giải thích rằng điều này được thực hiện phần lớn vì lý do an toàn. Trong một số trường hợp, nếu bệnh nhân gặp phải CRS hoặc bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào khác sau liều thứ hai, thì liều thứ ba sẽ không được tiêm, bác sĩ Fan nói.

Ông tiếp tục, thụ thể trên các tế bào CAR T LCAR-B38M cũng khác với thụ thể trên hầu hết các tế bào CAR T khác đang trong quá trình phát triển, ở chỗ nó có thể gắn vào hai phần khác nhau của cùng một kháng nguyên. Ông tin rằng sự khác biệt này có thể cải thiện khả năng liên kết và tiêu diệt các tế bào khối u của nó.

Marcela Maus, MD, Ph.D., giám đốc liệu pháp miễn dịch tế bào tại Trung tâm Ung thư Bệnh viện Đa khoa Massachusetts cho biết rất khó diễn giải tầm quan trọng của kết quả thử nghiệm ở Trung Quốc do thiếu một số chi tiết quan trọng.

Trong một phiên thảo luận tóm tắt tại cuộc họp nơi kết quả thử nghiệm được trình bày, Tiến sĩ Maus cho biết vẫn cần thêm thông tin về mức độ và loại liệu pháp trước đây mà bệnh nhân nhận được, các tiêu chí được sử dụng để xác định phản ứng điều trị và thành phần của Các tế bào T được sử dụng trong liệu pháp dành cho bệnh nhân.

Tiến sĩ Berdeja cho biết, trong thử nghiệm bluebird, không chỉ tất cả các bệnh nhân đều được điều trị trước rất nhiều mà còn có gần 30% bệnh nhân kháng lại tất cả các nhóm thuốc chính được sử dụng để điều trị bệnh đa u tủy.

Bước tiếp theo

Các nhà nghiên cứu dẫn đầu thử nghiệm Truyền thuyết Nam Kinh đang tiếp tục đăng ký bệnh nhân tham gia thử nghiệm của họ và đang nộp các thủ tục giấy tờ theo quy định với FDA để khởi động một thử nghiệm tương tự ở Hoa Kỳ vào đầu năm tới, Tiến sĩ Fan cho biết.

Tiến sĩ Berdeja giải thích, thử nghiệm bluebird hiện sẽ tiến hành giai đoạn được gọi là giai đoạn tăng liều, sử dụng liều được thiết lập là an toàn và hiệu quả nhất trong giai đoạn tăng liều ban đầu của thử nghiệm.