Một dạng liệu pháp miễn dịch được gọi là liệu pháp tế bào T CAR ngày càng được sử dụng để điều trị cho một số người mắc bệnh ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin (NHL) ung thư máu. Tuy nhiên, cho đến nay, liệu pháp tế bào T CAR chỉ được sử dụng sau khi bệnh nhân đã được điều trị nhiều đợt. Nhưng vẫn chưa rõ liệu việc sử dụng các liệu pháp tế bào T CAR sớm hơn trong quá trình điều trị bệnh của bệnh nhân có hiệu quả hơn đối với bệnh ung thư của họ so với phương pháp điều trị tiêu chuẩn là hóa trị và cấy ghép tế bào gốc hay không.

Kết quả mới từ ba thử nghiệm lâm sàng lớn hiện cho thấy rằng, sau hóa trị liệu ban đầu, các liệu pháp tế bào T CAR có thể hiệu quả hơn so với điều trị tiêu chuẩn. Một số nhà nghiên cứu cho biết những kết quả này có thể báo trước một sự thay đổi trong thực hành lâm sàng, với các liệu pháp tế bào T CAR được sử dụng sớm hơn trong quá trình điều trị bệnh.

Cả ba nghiên cứu đều liên quan đến những bệnh nhân mắc NHL tế bào B tích cực, dạng NHL phổ biến nhất, bệnh ung thư tái phát sớm hoặc trở nên tồi tệ hơn sau lần điều trị ban đầu.

Trong hai trong số ba thử nghiệm—được gọi là ZUMA-7 và TRANSFORM—những bệnh nhân được điều trị bằng tế bào CAR-T chỉ sau một đợt hóa trị đã sống lâu hơn mà bệnh không tiến triển so với những bệnh nhân trải qua phương pháp điều trị tiêu chuẩn. Cách tiếp cận đó thường liên quan đến hóa trị liệu bổ sung hoặc “cứu cánh”, sau đó là cấy ghép tế bào gốc.

Tuy nhiên, thử nghiệm thứ ba, được gọi là BELINDA, không tìm thấy sự khác biệt nào về thời gian sống của bệnh nhân mà bệnh ung thư của họ không trở nên tồi tệ hơn bất kể họ được điều trị bằng liệu pháp tế bào T CAR hay phương pháp tiêu chuẩn.

Trong một phân tích tạm thời về dữ liệu từ thử nghiệm ZUMA-7, các nhà nghiên cứu ước tính rằng nhiều bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp tế bào CAR T còn sống sau 2 năm so với những người được điều trị tiêu chuẩn. Trong các thử nghiệm BELINDA và TRANSFORM, còn quá sớm để xác định liệu có sự khác biệt về thời gian sống tổng thể của bệnh nhân hay không.

Mỗi thử nghiệm sử dụng một loại liệu pháp tế bào T CAR khác nhau. ZUMA-7 đã sử dụng axicabtagene ciloleucel (Yescarta), TRANSFORM đã sử dụng lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) và BELINDA đã sử dụng tisagenlecleucel (Kymriah).

Kết quả từ cả ba thử nghiệm đã được trình bày tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ (ASH), diễn ra từ ngày 11 đến ngày 14 tháng 12 năm 2021. Kết quả từ ZUMA-7 và BELINDA lần lượt được công bố vào ngày 11 và 14 tháng 12 năm 2021 trên tạp chí Tạp chí Y học New England (NEJM) . Kết quả từ TRANSFORM có sẵn trong bản tóm tắt cuộc họp ASH.

Chuyên gia về ung thư hạch Christopher Melani, MD, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người không tham gia vào bất kỳ nghiên cứu nào cho biết: “Không rõ liệu các kết quả mâu thuẫn từ nghiên cứu BELINDA có nghĩa là tisagenlecleucel kém hiệu quả hơn so với hai liệu pháp tế bào T CAR khác đã được thử nghiệm hay không”. các thử nghiệm.

Tiến sĩ Melani giải thích rằng có những khác biệt chính trong cách tiến hành từng thử nghiệm và bệnh nhân được đưa vào từng nghiên cứu. Điều này có thể ảnh hưởng đến kết quả. Vì vậy, nếu không có nghiên cứu trực tiếp so sánh các liệu pháp tế bào T CAR với nhau, thì “Tôi không nghĩ chúng ta sẽ biết,” anh ấy nói.

Tuy nhiên, hai trong số ba thử nghiệm cho thấy liệu pháp tế bào T CAR “hiệu quả hơn hóa trị liệu cứu cánh và cấy ghép tế bào gốc tự thân,” Tiến sĩ Melani nói.

Laurie Sehn, MD, chuyên gia về ung thư hạch tại Khoa Y của Đại học British Columbia, cho biết: “Tôi nghĩ rằng kết quả [từ các thử nghiệm ZUMA-7 và TRANSFORM] thực sự khá đáng chú ý. “Tôi nghĩ rằng [liệu pháp tế bào T CAR] sẽ trở thành tiêu chuẩn chăm sóc” để điều trị bước hai cho bệnh nhân NHL hung hăng là điều không thể tránh khỏi.

Liệu pháp nào là tốt nhất để điều trị NHL kháng hóa chất?

Đối với những bệnh nhân mắc NHL tế bào B tích cực, phương pháp điều trị đầu tay tiêu chuẩn là hóa trị. Tiến sĩ Melani cho biết: “Hóa trị liệu [lần đầu] sẽ chữa khỏi cho khoảng 70% bệnh nhân nói chung.

Nhưng đối với 30% bệnh nhân bị ung thư không đáp ứng với hóa trị liệu hoặc tái phát sau khi đáp ứng ban đầu, kết quả tốt nhất là không chắc chắn. Phương pháp điều trị bậc hai tiêu chuẩn thường bắt đầu bằng hóa trị liệu cứu cánh.

Tiến sĩ Melani cho biết: “Hầu hết [phác đồ hóa trị cứu cánh] sẽ có một số tác dụng đối với hơn một nửa số người mắc bệnh NHL tế bào B tích cực, nhưng chỉ hóa trị liệu cứu cánh thường không dẫn đến sự thuyên giảm lâu dài,” Tiến sĩ Melani cho biết.

Những bệnh nhân đáp ứng với hóa trị liệu cứu cánh thường tiếp tục được cấy ghép tế bào gốc nếu họ đủ khỏe mạnh để trải qua.

Nhưng “hơn một nửa số bệnh nhân [nhận hóa trị liệu cứu cánh] sẽ không được cấy ghép”, Michael Bishop, MD, thuộc Trung tâm trị liệu tế bào David và Etta Jonas của Đại học Chicago, nhà nghiên cứu chính của thử nghiệm BELINDA, cho biết. “Nếu không đáp ứng đầy đủ với hóa trị cứu cánh, họ sẽ không đủ điều kiện để cấy ghép”, Tiến sĩ Bishop nói.

Mặc dù trình tự điều trị này chữa khỏi cho một số bệnh nhân, nhưng nó chỉ dẫn đến sự thuyên giảm lâu dài ở dưới 20% bệnh nhân được điều trị.

Đồng thời, các liệu pháp tế bào T CAR được sử dụng sau hai hoặc nhiều lần điều trị trước đó đã cho kết quả ấn tượng. Tiến sĩ Melani cho biết: “Chúng tôi có khả năng chữa khỏi ở đâu đó trong khoảng từ 35% đến 40%” những người bị NHL tế bào B xâm lấn tái phát hoặc khó chữa bằng liệu pháp tế bào CAR sau khi hóa trị liệu cứu cánh thất bại.

Vì vậy, các nhà nghiên cứu tự hỏi liệu các liệu pháp tế bào T CAR có thể được sử dụng không chỉ sau hóa trị liệu cứu cánh và cấy ghép tế bào gốc, mà còn là phương pháp điều trị bậc hai thay cho các phương pháp điều trị khác này.

ZUMA-7, TRANSFORM và BELINDA: Điểm giống và khác

Ba nghiên cứu được trình bày tại cuộc họp ASH đều là các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 so sánh liệu pháp tế bào T CAR với tiêu chuẩn chăm sóc ở những người có NHL tế bào B tái phát sau lần điều trị ban đầu.

ZUMA-7 được tài trợ bởi Kite Pharma, TRANSFORM bởi Celgene và BELINDA bởi Novartis Pharmaceuticals—các nhà sản xuất tương ứng của các liệu pháp tế bào T CAR được nghiên cứu trong mỗi thử nghiệm.

Thử nghiệm ZUMA-7, đánh giá axicabtagene, đã thu nhận 359 bệnh nhân. TRANSFORM, thử nghiệm lisocabtagene, đã thu nhận 184 bệnh nhân. Và nghiên cứu tisagenleucel, BELINDA, đã thu nhận 322 bệnh nhân.

Sau khi đăng ký, bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận liệu pháp tế bào T CAR hoặc hóa trị liệu cứu cánh. Nếu có thể, bệnh nhân trong nhóm hóa trị cứu cánh tiếp tục được ghép tế bào gốc.

Trong cả ba thử nghiệm, các nhà nghiên cứu đã đo khoảng thời gian giữa lúc bệnh nhân đăng ký và khi các “sự kiện” quan trọng xảy ra, chẳng hạn như tiến triển của bệnh, tử vong hoặc bắt đầu một phương pháp điều trị mới. Biện pháp này được gọi là sự sống sót không có sự kiện.

Giống như tất cả các liệu pháp tế bào T CAR, mỗi trong số ba liệu pháp được thử nghiệm đều được tạo ra bởi một quy trình sản xuất phức tạp, trong đó gen của một loại protein được thiết kế có tên là thụ thể kháng nguyên chimeric, hay CAR, được thêm vào tế bào T của bệnh nhân để giúp chúng tấn công tốt hơn. bệnh ung thư.

Mặc dù chúng có chung nhiều đặc điểm, nhưng ba liệu pháp tế bào T CAR được sử dụng trong các thử nghiệm có một số điểm khác biệt quan trọng, bao gồm cả phần “kích thích chi phí” của thụ thể kháng nguyên khảm. Miền kích thích là điều cần thiết cho hoạt động đầy đủ của tế bào T. Phương pháp mà các tế bào T của bệnh nhân được biến đổi gen cũng khác nhau giữa các liệu pháp.

Một điểm khác biệt nữa là trong việc sử dụng hóa trị liệu “bắc cầu” mà một số bệnh nhân được điều trị bằng tế bào T CAR trải qua để làm chậm sự tiến triển của bệnh trong khi các tế bào CAR T đang được sản xuất. Độ dài của quá trình sản xuất có thể thay đổi, nhưng thường mất ít nhất 2 tuần.

Trong khi BELINDA cho phép nhiều đợt hóa trị bắc cầu, TRANSFORM chỉ cho phép một đợt duy nhất và ZUMA-7 không cho phép bất kỳ hóa trị bắc cầu nào. Việc cho phép hóa trị bắc cầu có thể ảnh hưởng đến số lượng bệnh nhân của thử nghiệm, vì những bệnh nhân ốm yếu hơn có thể được đưa vào các thử nghiệm sử dụng hóa trị bắc cầu.

Trong ZUMA-7 và TRANSFORM, những bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận liệu pháp tế bào T CAR có thời gian sống lâu hơn mà không có sự kiện nào hơn so với những bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận phương pháp điều trị tiêu chuẩn là hóa trị cứu cánh cộng với ghép tế bào gốc, nếu có thể. Bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp tế bào T CAR cũng có nhiều khả năng loại bỏ hoàn toàn ung thư hơn (đáp ứng hoàn toàn). Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân trong thử nghiệm BELINDA, tỷ lệ sống sót không có biến cố và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là như nhau ở cả hai nhóm.

Theo Tiến sĩ Sehn, kết quả TRANSFORM và ZUMA-7 có khả năng thay đổi việc điều trị bệnh nhân trong tương lai. “Thật đáng chú ý là kết quả rất thuận lợi so với tiêu chuẩn chăm sóc,” cô nói.

Nhưng tại sao BELINDA không cho thấy sự khác biệt trong khi hai nghiên cứu kia thì có? Trong một bài xã luận đăng trên NEJM để phản hồi về các thử nghiệm BELINDA và ZUMA-7, Mark Roschewski, MD, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, và các đồng nghiệp đã lưu ý rằng vì BELINDA cho phép hóa trị liệu bắc cầu, nó có thể bao gồm nhiều bệnh nhân mắc bệnh tiến triển nặng hơn. hơn ZUMA-7.

Dựa trên các nghiên cứu trước đây, “có vẻ như tisagenlecleucel không kém hiệu quả hơn hai liệu pháp tế bào T CAR khác,” Tiến sĩ Melani nói. Thay vào đó, ông đồng ý rằng các kết quả không nhất quán giữa BELINDA và hai thử nghiệm khác có thể phản ánh các thiết kế thử nghiệm và quần thể bệnh nhân khác nhau của chúng.

Các tác dụng phụ tương tự nhau trong cả ba thử nghiệm và nhìn chung, các tác dụng phụ nghiêm trọng là không phổ biến.

Hội chứng giải phóng Cytokine (CRS), một tác dụng phụ phổ biến và có khả năng đe dọa tính mạng của các phương pháp điều trị bằng tế bào T CAR, đã xảy ra trong cả ba thử nghiệm. CRS xảy ra thường xuyên nhất ở những người tham gia thử nghiệm ZUMA-7, với 92% bệnh nhân bị CRS nhưng chỉ có 6% bị CRS nặng.

Trong thử nghiệm BELINDA, 61% bệnh nhân bị CRS, trong khi chỉ có 5% bị CRS nặng. Trong thử nghiệm TRANSFORM, khoảng một nửa (49%) bệnh nhân có các triệu chứng CRS và chỉ có một biến cố CRS nghiêm trọng (1% bệnh nhân) được báo cáo.

Tối ưu hóa liệu pháp tế bào T CAR cho NHL

Tiến sĩ Melani cho biết các kết quả khác nhau giữa ba thử nghiệm này mang đến những khả năng thú vị cho nghiên cứu trong tương lai. Chẳng hạn, một nghiên cứu so sánh trực tiếp các liệu pháp tế bào T CAR có thể giúp giải quyết liệu một liệu pháp có hiệu quả hơn hai liệu pháp còn lại hay không. Hiện tại, không có thử nghiệm nào như vậy được lên kế hoạch.

Ngoài ra, liệu pháp tế bào T CAR không hiệu quả với tất cả bệnh nhân và “chúng tôi không có cách hiệu quả nào để dự đoán ai sẽ được chữa khỏi hay không bằng tế bào CAR T,” Tiến sĩ Melani nói. Ông nói thêm rằng cần nghiên cứu thêm để xác định các đặc điểm của bệnh khiến bệnh nhân đặc biệt nhạy cảm với các liệu pháp tế bào T CAR.

Dựa trên kết quả từ ZUMA-7 và BELINDA, Tiến sĩ Roschewski và các đồng nghiệp của ông đã kết luận rằng những bệnh nhân có thể trải qua liệu pháp tế bào T CAR mà không cần hóa trị bắc cầu nên nhận tế bào CAR T như liệu pháp bậc hai. Tuy nhiên, họ cảnh báo, “còn quá sớm để kết luận rằng liệu pháp tế bào T CAR tốt hơn cho tất cả bệnh nhân đủ điều kiện [ghép tế bào gốc].”

Tiến sĩ Bishop đồng ý. “Tôi nghĩ chúng ta cần xem xét sự khác biệt giữa ba thử nghiệm để thử và xác định bệnh nhân nào được hưởng lợi nhiều nhất” từ các liệu pháp tế bào T CAR, Tiến sĩ Bishop cho biết trong bài thuyết trình về ASH của mình.