Một số thay đổi lớn nhất mà bạn đã thấy đối với bệnh ung thư ở trẻ em kể từ khi bạn bắt đầu tu luyện là gì?

Có quá nhiều sự thay đổi. Tôi tốt nghiệp trường y năm 1990, và gần như mọi thứ về cách chúng ta điều trị ung thư [ở trẻ em và người lớn] đã thay đổi, và ở rất nhiều cấp độ.

Ví dụ, khi tôi bắt đầu tu luyện, chúng tôi không có thuốc tốt để điều trị chứng buồn nôn. Vào năm 1991, ondansetron (Zofran) đã được [Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm] chấp thuận, và đó là một loại thuốc có tác dụng biến đổi vì nó cho phép chúng tôi cho trẻ em hóa trị ít buồn nôn và nôn hơn nhiều. Và khi tôi bắt đầu, chúng tôi không có filgrastim, chất kích thích tủy xương phục hồi sau điều trị ung thư nhanh hơn. Trước đó, bệnh nhân có thể phải nằm viện nhiều ngày sau khi điều trị vì sốt và lượng máu thấp.

Vì vậy, đây chỉ là những biện pháp chăm sóc hỗ trợ rất cơ bản có thể không thay đổi kết quả ung thư, nhưng chúng chắc chắn đã thay đổi trải nghiệm ung thư cho cả trẻ em và người lớn.

Tiếp theo, sự hiểu biết của chúng ta về bệnh ung thư đã được thay đổi hoàn toàn. Có một thời, chúng tôi chỉ mô tả bệnh ung thư của bệnh nhân bằng hình dạng của nó dưới kính hiển vi. Bây giờ chúng tôi mô tả những thay đổi phân tử bên trong khối ung thư đã biến đổi nó từ tế bào bình thường thành tế bào ung thư. Và, đặc biệt đối với cách chúng tôi điều trị cho trẻ em mắc bệnh bạch cầu, giờ đây chúng tôi điều chỉnh cách điều trị dựa trên những thay đổi phân tử này.

Tôi nghĩ rằng bạn cũng phải chọn ra liệu pháp tế bào CAR. Kết quả mà chúng tôi đã thấy ở trẻ em mắc bệnh bạch cầu—như bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính, hay TẤT CẢ—với các liệu pháp tế bào T CD19 CAR thật đáng kinh ngạc. Chúng ta đang nói về việc điều trị cho những đứa trẻ không có lựa chọn điều trị nào khác và chữa chúng bằng liệu pháp tế bào được tạo ra từ tế bào T của chính đứa trẻ. Điều đó thực sự đáng chú ý.

Hy vọng là chúng ta sẽ có thể biến điều đó thành công trong việc chống lại các loại ung thư khác ở trẻ em, bao gồm khối u rắn và khối u não.

Có những lĩnh vực mà tiến độ đã được thiếu?

Sự thiếu tiến bộ vẫn là một vấn đề lớn. Có những bệnh ung thư ở trẻ em mà chúng tôi vẫn điều trị bằng các loại thuốc hóa trị mà chúng tôi đã sử dụng khi tôi bắt đầu tu luyện cách đây 30 năm. Và phương pháp điều trị không thay đổi đối với một số loại ung thư não như u thần kinh đệm cầu não nội tại lan tỏa, hay DIPG. Tỷ lệ sống sót của bệnh ung thư đó đã không thay đổi trong 50 năm.

Đặc biệt đối với các khối u rắn, tiến trình của chúng tôi đã phần nào bị đình trệ, và chủ yếu là do chúng tôi chưa xác định được các liệu pháp cụ thể có thể thay đổi cách điều trị trẻ em mắc các bệnh ung thư này.

Nhưng chúng tôi đang bắt đầu bắt kịp. Lấy ví dụ về sự phát triển của larotrectinib (Vitrakvi), một chất ức chế nhắm mục tiêu mà giờ đây chúng ta có thể sử dụng để điều trị cho trẻ em có khối u rắn có sự thay đổi phân tử cụ thể. Vì vậy, bây giờ có một số dấu hiệu tiến bộ hữu hình.

Một điều bạn nghe về trẻ em bị ung thư là chúng không chỉ là những người lớn nhỏ bé, việc điều trị cho một đứa trẻ khác nhiều so với điều trị cho người lớn. Bạn có thể giải thích tại sao lại như vậy không?

Có nhiều cách mà chúng khác nhau. Đầu tiên, tôi muốn nói, là các mục tiêu chăm sóc.

Lấy một người 80 tuổi bị ung thư. Chúng tôi không nghĩ đến việc người đó có được 40 năm sống sót, phải không? Thay vào đó, chúng tôi đang nghĩ đến việc kéo dài cuộc sống của họ và đảm bảo chất lượng cuộc sống bằng cách kiểm soát các tác dụng phụ và triệu chứng.

Khi chúng ta nói về trẻ em bị ung thư, mục tiêu của chúng ta là chữa khỏi và phục hồi sức khỏe suốt đời cho chúng. Đối với một đứa trẻ được điều trị lúc 3 tuổi, mục tiêu là giúp chúng sống thêm 70 hoặc 80 năm nữa. Vì vậy, toàn bộ suy nghĩ là khác nhau.

Chúng tôi cũng lo lắng về tác dụng phụ lâu dài của việc điều trị ở trẻ em nhiều hơn ở người lớn. Ngoài hy vọng có một cuộc đời dài phía trước, cơ thể của một đứa trẻ đang lớn lên và phát triển. Vì vậy, ví dụ, hậu quả của việc chiếu bức xạ não cho một đứa trẻ 3 tuổi so với một đứa trẻ 43 tuổi là khác biệt đáng kể.

Bạn có điều tương tự với sự tăng trưởng. Nếu bạn đang truyền bức xạ tới xương hoặc chi của trẻ, thì nó có thể ảnh hưởng đáng kể đến sự phát triển của xương hoặc chi đó. Bạn không có cùng mối quan tâm với người lớn.

Về mặt tích cực, các cơ quan của trẻ em—tim, phổi, thận—khởi đầu khỏe mạnh, và vì vậy chúng thực sự có thể chịu được điều trị tích cực hơn.

Và hãy nhớ rằng một đứa trẻ 2 tuổi thường không thể nuốt một viên thuốc. … Tôi đánh giá cao các công ty dược phẩm rằng khi họ phát triển một loại thuốc mới là thuốc viên, họ nói: “Chúng tôi cần tạo ra một công thức dạng lỏng [cho trẻ em] ngay lập tức.” Không phải tất cả các công ty làm điều đó, nhưng một số có.

Nhiều người có thể đã nghe nói về COG nhưng không biết nhiều về nó. Làm thế nào nó hoạt động?

Đó là một cam kết. Tất nhiên, COG được tài trợ bởi NCI và là một phần của chương trình thử nghiệm lâm sàng lớn hơn của NCI, Mạng lưới thử nghiệm lâm sàng quốc gia. COG bao gồm khoảng 230 tổ chức; hầu hết ở Hoa Kỳ, nhưng một số ở Canada, Úc, New Zealand và Ả Rập Saudi.

Lý do chúng tôi cần một mạng lưới lớn như vậy là vì bệnh ung thư ở trẻ em khá hiếm gặp. Ví dụ, tại Hoa Kỳ, khoảng 16.000 trẻ em dưới 20 tuổi được chẩn đoán mắc bệnh ung thư mỗi năm. Để so sánh, 1,9 triệu người trưởng thành được chẩn đoán mắc bệnh ung thư mỗi năm ở đất nước này.

Vì vậy, nếu bạn muốn thực sự nắm bắt được một tỷ lệ lớn những đứa trẻ này trong một hệ thống thử nghiệm lâm sàng, bạn cần một mạng có kích thước bằng COG. Trên thực tế, hầu hết mọi trẻ em được chẩn đoán mắc bệnh ung thư ở Hoa Kỳ sẽ được chăm sóc tại một cơ sở thành viên của COG vào một thời điểm nào đó. Vì vậy, điều đó cho phép chúng tôi có tác động lớn hơn nhiều so với khả năng có thể đối với bệnh ung thư ở người trưởng thành, nơi mà việc chăm sóc được phân chia thành nhiều bệnh viện khác nhau [không thuộc một mạng lưới lớn hơn].

Có bao nhiêu trẻ em bị ung thư được điều trị như một phần của thử nghiệm lâm sàng COG?

Người ta thường báo cáo rằng gần như tất cả đều như vậy, nhưng điều đó không đúng. Dữ liệu tốt nhất mà chúng tôi có, từ năm 2004 đến năm 2015, là khoảng 20% trẻ em được chẩn đoán mắc bệnh ung thư trước 20 tuổi được điều trị ban đầu trong một nghiên cứu về COG.

Nhưng nó cũng thay đổi theo loại ung thư. Khoảng 57% trẻ em mắc TẤT CẢ, đây là bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, được chăm sóc ban đầu như một phần của nghiên cứu COG. Vì vậy, đối với một số bệnh ung thư, việc điều trị là một phần của nghiên cứu COG thực sự phổ biến, nhưng đối với những bệnh khác, chủ yếu là khối u rắn, tỷ lệ này thấp hơn.

Một số sáng kiến lớn về ung thư ở trẻ em đã được đưa ra trong vài năm qua khiến các nhà nghiên cứu về ung thư ở trẻ em rất hào hứng. Bạn có thể nói về sự tham gia của COG vào những nỗ lực này và tác động của chúng không?

Một lĩnh vực của các sáng kiến trong vài năm qua là những sáng kiến tập trung vào giải trình tự quy mô lớn các mẫu khối u từ trẻ em bị ung thư. Điều đó bao gồm giải trình tự được thực hiện như một phần của chương trình MỤC TIÊU do NCI tài trợ và chương trình Gabriella Miller Kids First. Nhiều nhà điều tra cho hai nỗ lực này là thành viên của COG và hầu hết các mẫu vật đến từ các nghiên cứu của COG hoặc ngân hàng sinh học của nó.

Điều mà các chương trình này cho phép chúng tôi làm là phân tích hàng nghìn khối u để chúng tôi có thể hiểu rõ hơn về những thay đổi di truyền cơ bản gây ra các bệnh ung thư này, cũng như các yếu tố di truyền có thể khiến trẻ em mắc các loại ung thư cụ thể.

Chúng tôi hiện đang sử dụng thông tin đó để xác định những cách mới có khả năng điều trị các bệnh ung thư khác nhau cũng như điều chỉnh cách chúng tôi sử dụng các phương pháp điều trị hiện có để làm những việc như giảm nguy cơ ung thư tái phát ở trẻ. COG thường sử dụng các dấu ấn sinh học mới được xác định này để hướng dẫn điều trị cho bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng.

Những nỗ lực giải trình tự khối u quy mô lớn này đang giúp thay đổi hiểu biết của chúng ta về bệnh ung thư và cách điều trị.

Còn các chương trình như Sáng kiến Dữ liệu Ung thư Trẻ em (CCDI) và Sáng kiến Đặc tính Phân tử (MCI) thì sao?

Khi nói đến bệnh ung thư ở trẻ em, chúng ta có rất nhiều dữ liệu về các khối u ở trẻ em. Nhưng hầu hết dữ liệu đó nằm trong các silo không được kết nối. Vì vậy, bạn có một đống dữ liệu gen ở đây, một đống khác ở đây, một đống khác ở đây. Nhưng dữ liệu đó sẽ mạnh mẽ hơn nhiều nếu nó được kết nối—và nếu nó kết nối dữ liệu không chỉ từ 20 hay thậm chí 200 trẻ em, mà là 10.000 trẻ em.

Đó là một trong những lý do mà COG bắt đầu Dự án:Mọi đứa trẻ vào năm 2015. Dự án:Mọi đứa trẻ là cơ quan đăng ký ung thư nhi khoa quốc tế, có sẵn ở tất cả các cơ sở COG, thu thập thông tin lâm sàng về điều trị và kết quả của bệnh nhân, cho phép lưu trữ mô khối u và máu cho nghiên cứu , và xin phép liên hệ trong tương lai. Nó cung cấp một nền tảng mà trên đó chúng tôi có thể khởi động các dự án thậm chí còn lớn hơn, như CCDI và Sáng kiến Đặc tính Phân tử.

Vì vậy, điểm mấu chốt của CCDI là tổng hợp tất cả dữ liệu đã được lưu trữ kín này và đảm bảo rằng cộng đồng các nhà nghiên cứu có quyền truy cập vào dữ liệu đó để họ có thể khai thác và sử dụng dữ liệu đó để tạo ra những khám phá mà, thành thật mà nói, có thể sẽ không bao giờ xảy ra.

Sáng kiến Đặc điểm Phân tử là một thành phần của CCDI đang cố gắng giải quyết một vấn đề cụ thể: không phải tất cả các bác sĩ lâm sàng chăm sóc trẻ em bị ung thư đều được tiếp cận với các công nghệ mới nhất để giải trình tự các khối u. Nhưng nếu họ làm như vậy, thông tin họ sẽ nhận được từ trình tự đó có thể rất quan trọng, bao gồm cả việc thay đổi chẩn đoán của đứa trẻ đó và do đó, các phương pháp điều trị mà chúng sẽ nhận được.

Đây chính là lúc MCI phát huy tác dụng. Bắt đầu từ mùa xuân năm 2022, thông qua MCI, chúng tôi bắt đầu cung cấp giải trình tự khối u này cho trẻ em mắc bệnh ung thư đã đăng ký Dự án:EveryChild. Giao thức này cho phép chúng tôi thu thập mô khối u và mẫu máu từ đứa trẻ đó, cùng với tất cả thông tin lâm sàng của chúng. Sau đó, mô và máu khối u đó được gửi đến phòng thí nghiệm tập trung và trong vòng 3 tuần, phòng thí nghiệm sẽ trả lại dữ liệu giải trình tự toàn diện cho bác sĩ của đứa trẻ đó. Dữ liệu này có thể được sử dụng để xác nhận hoặc sửa đổi chẩn đoán và hướng dẫn điều trị.

Chúng tôi đã bắt đầu MCI bằng cách cung cấp giải trình tự cho trẻ em bị ung thư não và kể từ đó đã mở rộng để bao gồm cả trẻ em bị ung thư mô mềm được gọi là sarcoma. Cho đến nay, các mẫu của hơn 400 trẻ em đã được gửi đến và trả kết quả. Chúng tôi có các ví dụ riêng về cách những kết quả này đã thay đổi chẩn đoán của bệnh nhân hoặc cách điều trị mà họ đang được cung cấp. Vì vậy, đây không chỉ là một giấc mơ viển vông. Nó đang xảy ra bây giờ.

Kể từ tháng này, chúng tôi đang mở rộng trình tự để bao gồm cả trẻ em mắc các khối u hiếm gặp, đó là một loạt các loại ung thư khác nhau, chủ yếu là ung thư biểu mô. Khi MCI triển khai đầy đủ, chúng tôi hy vọng có thể thu thập và sắp xếp các mẫu khối u cho khoảng 3.000 trẻ em bị ung thư mỗi năm.

Chưa từng có ai cố gắng làm điều gì đó như thế này trên quy mô lớn như vậy ở Hoa Kỳ.

COG đã tiến hành nhiều nghiên cứu quan trọng trong những năm qua. Một số thử nghiệm gần đây có tác động đặc biệt đáng kể đến việc chăm sóc bệnh nhân là gì?

Vâng, có một số. Một ví dụ gần đây là một nghiên cứu mà chúng tôi đã thực hiện đối với trẻ em bị TẤT CẢ đã quay trở lại, được gọi là AALL1331. Thông thường, những đứa trẻ này sẽ được hóa trị, nhưng trong thử nghiệm này, chúng tôi đã kiểm tra xem liệu chúng tôi có thể thay thế một loại thuốc trị liệu miễn dịch gọi là blinatumomab (Blincyto) cho hóa trị hay không.

Và việc điều trị đã tốt hơn rất nhiều. Cơ hội duy trì sự thuyên giảm và được chữa khỏi cao hơn nhiều ở những trẻ mắc bệnh blinatumomab và chúng có ít tác dụng phụ hơn. Vì vậy, đó chính xác là những gì chúng tôi hy vọng đạt được: điều trị ung thư hiệu quả hơn với ít tác dụng phụ hơn. Nó thực sự đã thay đổi cách chúng ta nghĩ về việc điều trị căn bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em.

Một nghiên cứu quan trọng khác liên quan đến trẻ em mắc một phân nhóm cụ thể của bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính được gọi là APL, hay bệnh bạch cầu tiền tủy bào cấp tính. Hầu hết các bệnh nhân trong nghiên cứu đã nhận được hai chất nhắm mục tiêu, asen trioxide và tất cả axit retinoic trans, là một loại vitamin. Hầu hết trẻ em trong nghiên cứu chỉ được dùng hai loại thuốc này, không phải hóa trị tiêu chuẩn và tỷ lệ khỏi bệnh là gần 100%.

Và, cuối cùng, về khối u rắn, có lẽ là nghiên cứu mang tính biến đổi nhất mà chúng tôi đã bắt đầu vào đầu những năm 2000 đối với trẻ em mắc u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao. Nghiên cứu đã thử nghiệm một loại thuốc gọi là dinutuximab (Unituxin) và phải mất một thời gian dài để hoàn thành, nhưng kết quả đã khiến FDA chấp thuận dinutuximab cho những trẻ này.

Như bạn đã nói, bạn lo lắng về tác dụng phụ lâu dài của việc điều trị ở trẻ em nhiều hơn ở người lớn. Phương pháp tiếp cận COG nghiên cứu thử nghiệm các cách để giảm tác dụng phụ của phương pháp điều trị ung thư như thế nào?

Đối với những loại nghiên cứu này, bạn phải bắt đầu với những bệnh ung thư có tỷ lệ chữa khỏi cao và sau đó nói, “Phần nào của việc điều trị gây ra tác dụng phụ lâu dài? Hãy cố gắng loại bỏ nó.”

Bức xạ là một ví dụ. Cung cấp bức xạ cho não có liên quan đến các vấn đề phát triển và học tập lâu dài. Và vì vậy, nếu chúng ta có thể loại bỏ bức xạ sọ, điều đó sẽ ngăn chặn những tác dụng phụ đó, phải không?

Trong một loại bệnh bạch cầu, T-cell ALL, trước đây chúng tôi đã xạ trị não cho hơn 90% bệnh nhân. Trong một nghiên cứu gần đây, chúng tôi đã giảm tỷ lệ từ 90% xuống còn 9,5% và không có sự khác biệt về kết quả điều trị ung thư. Nhưng chúng tôi đã loại bỏ bức xạ cho hơn 80% bệnh nhân.

Một ví dụ khác là ung thư hạch Hodgkin, một trong những loại ung thư phổ biến nhất ở trẻ em. Nó có tỷ lệ chữa khỏi rất cao, nhưng chúng tôi biết rằng rất nhiều trẻ em có tác dụng phụ kéo dài không chỉ do xạ trị mà còn do một số loại thuốc hóa trị mà chúng tôi cung cấp, bao gồm cả doxorubicin, có thể ảnh hưởng đến tim.

Vì vậy, trong một nghiên cứu mà chúng tôi sẽ triển khai vào đầu năm tới, chúng tôi sẽ thử nghiệm việc giảm lượng hóa trị liệu bằng cách thay thế sự kết hợp của hai loại thuốc ung thư miễn dịch. Hy vọng là chúng ta có thể duy trì tỷ lệ chữa khỏi bệnh ung thư hạch Hodgkin rất cao nhưng loại bỏ những ảnh hưởng lâu dài của việc điều trị đối với tim.

Bạn nghĩ đâu là chìa khóa thành công của COG trong việc thực hiện rất nhiều nghiên cứu ảnh hưởng trực tiếp đến việc chăm sóc trẻ em bị ung thư?

Tôi nghĩ rằng COG hoạt động rất hiệu quả vì đạo đức hợp tác được tích hợp trong đó. Mọi người tham gia cam kết làm việc cùng nhau theo cách không ích kỷ như vậy để thúc đẩy quá trình chống lại bệnh ung thư ở trẻ em.

Tôi may mắn vì được các nhà báo phỏng vấn và nói về công việc mà COG làm. Nhưng đằng sau tôi là hàng ngàn bác sĩ, y tá và dược sĩ, những người đều là thành viên của COG và cam kết sâu sắc để làm cho các nghiên cứu của chúng tôi hoạt động hiệu quả.