Các nhà khoa học có thể đã tìm ra manh mối quan trọng về lý do tại sao các liệu pháp miễn dịch—phương pháp điều trị kích thích hệ thống miễn dịch chống lại ung thư—có xu hướng hiệu quả với những người bị ung thư phổi nhưng không hiệu quả với những người bị ung thư tuyến tụy. Một phần, câu trả lời có thể nằm ở số lượng tế bào miễn dịch đặc biệt, được gọi là tế bào đuôi gai, trong hai loại khối u.

Các tế bào đuôi gai là một phần của tuyến phòng thủ đầu tiên của hệ thống miễn dịch chống lại ung thư và nhiễm trùng. Họ tuần tra cơ thể, tìm kiếm các tế bào bất thường hoặc bị nhiễm bệnh. Nếu tìm thấy một con, chúng sẽ ăn thịt kẻ phạm tội và đưa các mảnh của nó cho một đội quân tế bào miễn dịch, giống như giơ một tấm áp phích “truy nã”. Sau đó, quân đội săn lùng và tấn công căn bệnh ung thư hoặc nhiễm trùng.

Các nhà khoa học nhận thấy trong các mô hình chuột, các khối u tuyến tụy có ít tế bào đuôi gai và ít hoạt động hơn so với các khối u phổi. Họ phát hiện ra rằng không có tế bào đuôi gai, các tế bào miễn dịch khác trong khối u tuyến tụy không nhận ra tế bào ung thư là mối đe dọa.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng việc điều trị cho chuột bằng các loại thuốc làm tăng số lượng và hoạt động của các tế bào đuôi gai đã kích hoạt phản ứng miễn dịch làm chậm sự phát triển của các khối u tuyến tụy. Kết hợp điều trị bằng thuốc với xạ trị thậm chí còn hiệu quả hơn, khiến khối u tụy ở chuột co lại.

Những phát hiện từ nghiên cứu do NCI hỗ trợ, do Tiến sĩ David DeNardo, thuộc Trường Y khoa Đại học Washington ở St. Louis, dẫn đầu, đã được báo cáo vào ngày 16 tháng 3 trên tạp chí Cancer Cell .

Serguei Kozlov, Tiến sĩ, thuộc Phòng thí nghiệm Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Frederick, một chuyên gia về sự tương tác giữa miễn dịch và ung thư tuyến tụy không tham gia vào nghiên cứu.

Tiến sĩ Kozlov cho biết thêm, cần có các nghiên cứu sâu hơn để kiểm tra chặt chẽ tính an toàn của phương pháp điều trị bằng tế bào đuôi gai, cũng như hiệu quả của nó đối với bệnh ung thư đã lan rộng ra ngoài tuyến tụy.

Neoantigens đẩy nhanh sự phát triển ung thư tuyến tụy

Hệ thống miễn dịch có khả năng vượt trội trong việc tiêu diệt các tế bào bất thường hoặc bị nhiễm bệnh trong khi không để lại các tế bào khỏe mạnh. Nó phân biệt các tế bào khỏe mạnh và bị bệnh bằng cách quét các protein được gọi là kháng nguyên trên bề mặt tế bào.

Nếu các kháng nguyên trên bề mặt tế bào có vẻ bình thường, hệ thống miễn dịch sẽ nhận ra tế bào đó là một phần của cơ thể và để nó yên. Nhưng nếu các kháng nguyên không quen thuộc hoặc bất thường (được gọi là tân kháng nguyên), hệ thống miễn dịch có nhiều khả năng tấn công hơn.

Các nhà khoa học cho rằng liệu pháp miễn dịch hoạt động tốt nhất cho những người có khối u chứa nhiều kháng nguyên mới và tế bào miễn dịch tiêu diệt ung thư. Tiến sĩ DeNardo giải thích: Các khối u tuyến tụy có tân kháng nguyên – mặc dù không nhiều như ung thư phổi hoặc ung thư da – và một số có các tế bào miễn dịch tiêu diệt ung thư trong đó.

Vậy tại sao liệu pháp miễn dịch không hiệu quả với những người bị ung thư tuyến tụy? Một giả thuyết cho rằng có thứ gì đó trong môi trường xung quanh các tế bào ung thư tuyến tụy ngăn cản hệ thống miễn dịch tấn công.

Để tìm hiểu xem liệu đó có phải là trường hợp hay không, nhóm của Tiến sĩ DeNardo đã sửa đổi hai mô hình chuột đã được thiết lập tốt về ung thư tuyến tụy và ung thư phổi. Cả hai mô hình đều mô phỏng gần giống cách những bệnh ung thư này được cho là phát triển ở người, nhưng chúng không có đủ kháng nguyên mới để hệ thống miễn dịch hoạt động.

Để giải quyết vấn đề này, các nhà khoa học đã thiết kế các tế bào ung thư của cả hai mô hình để biểu hiện một kháng nguyên mới nhân tạo, một loại protein được nghiên cứu rộng rãi từ trứng gà có tên là ovalbumin.

Tiến sĩ Kozlov cho biết: “Phương pháp di truyền tao nhã này… cho phép kiểm tra chính xác hơn các phản ứng miễn dịch đặc hiệu với kháng nguyên trong ung thư tuyến tụy và cách các phản ứng đó ảnh hưởng đến sự phát triển của ung thư”.

Nhóm của Tiến sĩ DeNardo hy vọng tân kháng nguyên sẽ kích hoạt phản ứng miễn dịch làm chậm sự phát triển của khối u, đây chính xác là những gì họ đã thấy trong mô hình ung thư phổi. Tuy nhiên, trong mô hình ung thư tuyến tụy, các khối u có kháng nguyên mới phát triển và lan rộng nhanh hơn các khối u không có kháng nguyên mới.

Các thí nghiệm tiếp theo tiết lộ rằng các khối u tuyến tụy có biểu hiện kháng nguyên mới có nhiều tế bào miễn dịch hơn giúp các tế bào ung thư tồn tại và phát triển. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các tế bào miễn dịch “tiền ung thư” này đã có mặt từ giai đoạn đầu của quá trình phát triển ung thư tuyến tụy.

Các khối u tuyến tụy có ít tế bào đuôi gai ít hoạt động hơn

Tiếp theo, nhóm nghiên cứu đã xem xét các loại tế bào miễn dịch khác nhau trong các khối u tuyến tụy và phổi bằng kháng nguyên mới và tìm thấy sự khác biệt rõ ràng.

Các khối u tuyến tụy có ít tế bào đuôi gai hơn nhiều so với các khối u phổi – ít hơn gần 80 lần. Họ phát hiện ra rằng các tế bào đuôi gai cũng thưa thớt trong các mẫu khối u tụy của người.

Một vai trò quan trọng đối với các tế bào đuôi gai là dạy cho các tế bào T có khả năng tiêu diệt ung thư biết các kháng nguyên mới cần tìm kiếm trong một quy trình gọi là cấp phép cho tế bào T. Trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các tế bào đuôi gai từ các khối u tuyến tụy ít có khả năng trình diện các kháng nguyên hơn. Kết quả là, số lượng tế bào T từ những con chuột bị ung thư tuyến tụy nhận diện được kháng nguyên nhân tạo ít hơn rất nhiều.

Tiến sĩ DeNardo cho biết, nếu các tế bào T chống ung thư ở bên trong khối u nhưng không nhận ra các kháng nguyên mới của khối u, thì “đó có thể là một vấn đề” và có thể giải thích tại sao phản ứng miễn dịch chống lại ung thư tuyến tụy không hiệu quả.

Tiến sĩ DeNardo cho biết, một lời giải thích khả dĩ cho lý do tại sao có ít tế bào đuôi gai hơn trong các khối u tuyến tụy là tuyến tụy khỏe mạnh có thể không có nhiều tế bào đuôi gai tuần tra qua nó ngay từ đầu. Ông giải thích, không giống như phổi hay da, tuyến tụy không phải là cơ quan “hàng rào” gặp phải rất nhiều kẻ xâm lược, vì vậy nó có thể không cần nhiều tế bào đuôi gai.

Ông nói thêm, một khả năng khác là mô sẹo dày đặc, thường bao quanh các tế bào ung thư tuyến tụy, có thể ngăn cản các tế bào đuôi gai tiếp cận hoặc sống sót trong khối u.

Tăng cường tế bào đuôi gai trong khối u tụy

Dựa trên những phát hiện này, nhóm nghiên cứu lý luận rằng việc dụ các tế bào đuôi gai vào khối u tuyến tụy có thể khởi động phản ứng miễn dịch chống lại ung thư. Họ chuyển sang hai loại thuốc, một loại huy động các tế bào đuôi gai (được gọi là phối tử Flt3) và một loại khác giúp tăng cường chức năng và sự sống sót của các tế bào đuôi gai (được gọi là chất chủ vận CD40).

Điều trị những con chuột bị ung thư tuyến tụy bằng sự kết hợp thuốc khiến các tế bào đuôi gai tràn vào khối u. So với những con chuột không được điều trị hoặc chỉ được điều trị bằng một trong các loại thuốc, những con chuột được điều trị bằng sự kết hợp này có nhiều tế bào T tiêu diệt ung thư hơn—bao gồm cả tế bào T nhận ra kháng nguyên mới—trong khối u của chúng. Việc điều trị kết hợp cũng làm chậm sự phát triển của khối u.

Được khuyến khích bởi những kết quả này, các nhà nghiên cứu đã xem xét các cách để tăng cường tác dụng của sự kết hợp thuốc. Họ chuyển sang xạ trị vì các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nó có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch chống ung thư bằng cách tiêu diệt các tế bào ung thư và giải phóng các kháng nguyên mới.

Mặc dù xạ trị hoặc điều trị bằng thuốc đơn thuần có ảnh hưởng nhỏ đến sự phát triển của khối u, nhưng điều trị bằng thuốc kết hợp sau đó là bức xạ đã thu nhỏ khối u tuyến tụy ở chuột. Và những con chuột được điều trị bằng liệu pháp bộ ba sống lâu hơn những con chuột chỉ được điều trị bằng bức xạ.

Tiến sĩ DeNardo cho biết nhóm nghiên cứu đang khám phá tác động của phương pháp điều trị hướng đến tế bào đuôi gai kết hợp với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (một loại liệu pháp miễn dịch) trong các nghiên cứu tiếp theo.

Nhắm mục tiêu hệ thống miễn dịch bẩm sinh

Các tế bào đuôi gai là một phần của hệ thống miễn dịch “bẩm sinh”, phản ứng ban đầu của cơ thể đối với nhiễm trùng hoặc bệnh tật. Sau đó, hệ thống miễn dịch “thích nghi” – bao gồm tế bào T và kháng thể – khởi động.

Hầu hết các liệu pháp miễn dịch hiện nay đều sử dụng các thành phần đích của hệ thống miễn dịch thích nghi. Mặt khác, nghiên cứu này phù hợp với sự thay đổi gần đây đối với việc phát triển các phương pháp điều trị ung thư nhắm vào các thành phần tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh có vai trò trong bệnh ung thư, Tiến sĩ Kozlov cho biết.

Ông lưu ý: “Những phát hiện này xác định các tế bào đuôi gai là một thành phần khác của hệ thống miễn dịch bẩm sinh, nếu được nhắm mục tiêu điều trị, có thể cải thiện kết quả ung thư.

Và có thể “việc nhắm mục tiêu vào các bộ phận của hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích ứng cùng một lúc… có thể dẫn đến những tiến bộ bổ sung trong điều trị ung thư,” Tiến sĩ Kozlov nói thêm.

Nghiên cứu cũng làm dấy lên hy vọng rằng các phương pháp điều trị nhắm vào các tế bào đuôi gai có thể có hiệu quả đối với các loại ung thư khác thường không đáp ứng với các liệu pháp miễn dịch hiện có, ông nói.