Các loại thuốc được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch là một loại liệu pháp miễn dịch đã thay đổi phương pháp điều trị nhiều bệnh ung thư. Nhưng đối với nhiều bệnh nhân, những loại thuốc này có thể gây ra nhiều tác dụng phụ, bao gồm ngứa và phát ban da đau đớn. Đôi khi, các tác dụng phụ trên da đủ tồi tệ để mọi người ngừng dùng thuốc.

Một nghiên cứu mới trên chuột cho thấy tác dụng phụ trên da có thể xảy ra do thuốc khiến hệ thống miễn dịch tấn công các vi khuẩn mới cư trú trên da. Nếu được xác nhận ở người, hiểu biết sâu sắc này cuối cùng có thể dẫn đến những cách tốt hơn để điều trị hoặc ngăn ngừa các biến chứng da do điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Các phát hiện cho thấy những tác dụng phụ trên da này có thể được kích hoạt bởi sự bổ sung mới cho cộng đồng vi khuẩn, nấm và các vi khuẩn khác sống trong và trên chúng ta, được gọi chung là hệ vi sinh vật, Yasmine Belkaid, Ph.D., của National cho biết. Viện Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm (NIAID), một trong những nhà điều tra cấp cao của nghiên cứu. Tiến sĩ Belkaid cho biết mọi người luôn tiếp xúc với các loại vi khuẩn mới, đặc biệt là trong bệnh viện.

Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch làm mất phanh các tế bào miễn dịch tiêu diệt ung thư. Nhưng những tế bào miễn dịch được kích hoạt này cũng có thể gây hại cho các tế bào và mô khỏe mạnh, dẫn đến viêm và các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch. Cơ chế gây ra các tác dụng phụ này, thường được điều trị bằng thuốc steroid, vẫn chưa rõ ràng.

Chuyên gia trị liệu miễn dịch James Gulley, MD, Ph.D., của Trung tâm NCI cho biết, kết quả nghiên cứu “mở ra một cách suy nghĩ mới” về các tác dụng phụ trên da và có thể cả các tác dụng phụ gây viêm khác, nhưng sẽ cần được xác minh trong các nghiên cứu trên người. cho Nghiên cứu Ung thư, người không tham gia vào nghiên cứu.

Vi khuẩn và hệ thống miễn dịch: giao tiếp liên tục

Tiến sĩ Belkaid cho biết: “Hệ thống miễn dịch liên tục giao tiếp với hệ vi sinh vật trên da. Cuộc đối thoại hai chiều này có thể ngăn chặn các phản ứng miễn dịch có hại và viêm nhiễm khi hệ thống miễn dịch gặp phải một loại vi khuẩn mới trên da không gây ra mối đe dọa nào.

“Các nghiên cứu về chuột cho thấy hệ vi sinh vật trên da giúp ‘giáo dục’ hệ thống miễn dịch” để phân biệt mầm bệnh nguy hiểm với vi khuẩn có lợi hoặc vô hại, bác sĩ da liễu Heidi Kong, MD, MHSc., thuộc Viện Quốc gia về Viêm khớp, Cơ xương và Bệnh Da, giải thích. không tham gia vào công việc mới.

Các nghiên cứu trên chuột của phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Belkaid và những người khác cũng chỉ ra rằng một số tương tác giữa vi khuẩn và hệ thống miễn dịch thúc đẩy quá trình chữa lành vết thương và bảo vệ chống nhiễm trùng. Nhưng trong một số trường hợp, những tương tác này có thể trở nên có hại.

Tiến sĩ Kong cho biết vai trò của hệ vi sinh vật trên da ở người không dễ nghiên cứu như ở chuột vì việc tiếp xúc với vi khuẩn trên da dễ kiểm soát hơn trong các nghiên cứu trên chuột. Nhưng rõ ràng là “nếu da của chúng ta có phản ứng viêm đối với mọi thứ mà nó tiếp xúc, bao gồm cả vi khuẩn mới, thì chúng ta sẽ bị viêm liên tục,” cô nói.

Các chất ức chế trạm kiểm soát miễn dịch làm xáo trộn hòa bình

Nhóm của Tiến sĩ Belkaid đã tự hỏi liệu tác dụng phụ trên da của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có thể là hậu quả của việc thuốc phá vỡ cuộc đối thoại bình thường giữa hệ vi sinh vật trên da và hệ thống miễn dịch hay không.

Họ bắt đầu bằng cách điều trị cho chuột thí nghiệm bằng chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ipilimumab (Yervoy) và đồng thời bôi vi khuẩn Staphylococcus cholermidis lên da của những con chuột này.

Mặc dù S. cholermidis thường không được tìm thấy trên chuột, nhưng nghiên cứu trước đây của phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Belkaid cho thấy những vi khuẩn này có thể dễ dàng cư trú trên da chuột “và trở thành bạn tình suốt đời,” cô nói.

Nhóm nghiên cứu viết: Những con chuột được điều trị đồng thời bằng ipilimumab và tiếp xúc với S. cholermidis đã phát triển “viêm da nghiêm trọng”. Ngược lại, khi được sử dụng riêng lẻ, các phương pháp điều trị này không dẫn đến viêm nhiễm.

Nhóm nghiên cứu nhận thấy da chuột bị viêm có chứa lượng tế bào T tăng cao. Các tế bào T này nhắm mục tiêu cụ thể là S. cholermidis , tạo ra một chất gọi là IL-17 có thể thúc đẩy quá trình viêm. Các thí nghiệm bổ sung chỉ ra rằng quá nhiều IL-17 do tế bào T tiết ra đã gây viêm da ở chuột.

Vì tác dụng phụ trên da của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ở bệnh nhân có thể không xuất hiện cho đến khi kết thúc điều trị, nhóm nghiên cứu cũng đã xem xét hậu quả lâu dài của việc điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Họ phát hiện ra rằng, so với phản ứng của chúng đối với lần tiếp xúc ban đầu với S. cholermidis , những con chuột được điều trị bằng ipilimumab có phản ứng viêm mạnh hơn và nhanh hơn đối với S. cholermidis khi chúng được tiếp xúc lại với vi khuẩn này một tháng sau lần đầu tiên. phơi bày.

Những con chuột tái tiếp xúc này cũng có số lượng tế bào T nhớ trực tiếp chống lại vi khuẩn tăng lên. Các tế bào T bộ nhớ có thể tồn tại trong cơ thể để nhanh chóng được gọi lên nếu mối đe dọa xuất hiện trở lại. Các nhà nghiên cứu kết luận rằng việc điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có thể dẫn đến phản ứng tế bào T ghi nhớ bất thường trong thời gian dài ở những con chuột gặp lại cùng một loại vi khuẩn, thậm chí vài tháng sau khi kết thúc điều trị bằng thuốc.

Vi khuẩn khiến con lắc xoay về phía viêm nhiễm quá mức

Tiến sĩ Belkaid cho biết: “Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng, ở chuột, mối quan hệ hòa bình giữa hệ vi sinh vật và hệ thống miễn dịch có thể bị ảnh hưởng sâu sắc” khi điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Tiến sĩ Gulley cho biết, điều này làm tăng khả năng tiếp xúc với các vi sinh vật mới trên da và các bộ phận khác của cơ thể, chẳng hạn như ruột, có thể dẫn đến viêm nhiễm nếu việc điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm soát được bắt đầu vào cùng thời điểm.

Tiến sĩ Kong cho biết: “Thật thú vị khi xem làm thế nào, trong mô hình chuột này, bạn có thể khiến con lắc xoay về phía quá nhiều viêm nhiễm” để phản ứng với hệ vi sinh vật trên da. Bà nói thêm, sẽ rất thú vị để xem liệu những tác động tương tự có xảy ra ở chuột hoang hay không, những loài có hệ thống miễn dịch giống với hệ thống miễn dịch của con người hơn.

Cuối cùng, Tiến sĩ Belkaid nhấn mạnh, cần có các nghiên cứu ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch để xem liệu những phát hiện này ở chuột có phản ánh những gì xảy ra ở người hay không. Điều tra viên chính của nghiên cứu, Z. Ian Hu, MD, Ph.D., một cựu thành viên nghiên cứu lâm sàng của NCI, hiện đang làm việc tại Đại học Washington ở St. Louis, hy vọng sẽ theo đuổi nghiên cứu như vậy.

Ví dụ, nhóm nghiên cứu viết, các nghiên cứu trong tương lai có thể xem xét thành phần của hệ vi sinh vật trên da ở bệnh nhân trước và trong khi điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch để tìm hiểu xem những thay đổi trong hệ vi sinh vật ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng và sự phát triển của các tác dụng phụ trên da như thế nào.

Tiến sĩ Gulley cho biết: “Nghiên cứu này mở ra một loạt câu hỏi mới có thể hình thành các giả thuyết có thể kiểm chứng được.

Một câu hỏi quan trọng khác là liệu kết quả có áp dụng cho các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch của thuốc ức chế trạm kiểm soát ở các cơ quan khác ngoài da hay không, chẳng hạn như viêm ruột kết (viêm đại tràng), nghiêm trọng hơn hầu hết các tác dụng phụ trên da của thuốc.

Vẫn còn phải xem liệu các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch thường được sử dụng khác có tác dụng tương tự hay không, chẳng hạn như pembrolizumab (Keytruda) và atezolizumab (Tecentriq), có các mục tiêu phân tử khác với ipilimumab.

Tiến sĩ Gulley cho biết, nếu tác động của việc ức chế trạm kiểm soát miễn dịch mà nhóm của Tiến sĩ Belkaid quan sát thấy ở chuột cũng xảy ra ở người, thì có thể ngăn ngừa hoặc điều trị các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch của thuốc ức chế trạm kiểm soát bằng cách ngăn chặn tác động của IL-17. Một loại thuốc ngăn chặn IL-17 đã được sử dụng để điều trị bệnh vẩy nến và một số loại viêm khớp.

Cuối cùng, ông nói, một câu hỏi khác là liệu việc đảm bảo rằng mọi người có hệ vi sinh vật đa dạng trước khi bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát có thể làm giảm nguy cơ mắc các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch hay không bằng cách giảm cơ hội nhiễm vi khuẩn mới. Ví dụ, các nghiên cứu cho thấy rằng tập thể dục hoặc ăn một chế độ ăn nhiều chất xơ có thể làm tăng sự đa dạng của hệ vi sinh vật.