Ngày 10 tháng 2 năm 2023 , bởi Sharon Reynold

Một số người bị ung thư đại trực tràng không thể phẫu thuật cắt bỏ hoặc đã lan rộng ra những nơi khác trong cơ thể có một lựa chọn điều trị mới. Vào ngày 19 tháng 1, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã cấp phép nhanh chóng cho sự kết hợp của hai loại thuốc nhắm mục tiêu, tucatinib (Tukysa) và trastuzumab (Herceptin) cho những người bị ung thư đại trực tràng giai đoạn cuối tạo ra một lượng protein gọi là HER2 dư thừa.

Để đủ điều kiện nhận được sự kết hợp mới, các khối u của mọi người cũng không được có những thay đổi trong nhóm gen gọi là RAS và trước đó mọi người phải nhận được ít nhất hai phương pháp điều trị tiêu chuẩn, bao gồm cả hóa trị.

Trong thử nghiệm lâm sàng dẫn đến sự chấp thuận nhanh chóng, được gọi là MOUNTAINEER, 38% những người nhận được sự kết hợp thuốc đã thu nhỏ hoặc biến mất khối u. Ở 33% khác, các khối u ngừng phát triển trong một thời gian. Vào thời điểm kết quả nghiên cứu được trình bày vào tháng 7 năm ngoái, hơn một nửa số người tham gia nhận thuốc vẫn còn sống sau 2 năm kể từ khi bắt đầu điều trị.

John Strickler, MD, thuộc Đại học Duke, người đứng đầu thử nghiệm giải thích, các lựa chọn điều trị có sẵn cho những người bị ung thư đại trực tràng di căn đã quay trở lại hoặc bắt đầu phát triển trở lại sau khi được điều trị tiêu chuẩn.

Tiến sĩ Strickler cho biết: “[Cách tiếp cận] đó có tỷ lệ phản hồi dưới 5% và thường kiểm soát bệnh trong khoảng 2 đến 4 tháng. “Vì vậy, phương pháp điều trị này đại diện cho một bước đột phá khá quan trọng đối với những bệnh nhân mắc bệnh dương tính với HER2” đã quay trở lại hoặc bắt đầu phát triển trở lại.

Các khối u dương tính với HER2 chiếm một số ít ung thư đại trực tràng: chỉ khoảng 3% tổng thể. Carmen Allegra, MD, người làm việc với Chương trình Đánh giá Trị liệu Ung thư của NCI và không tham gia vào nghiên cứu, cho biết việc tập trung vào các nhóm bệnh nhân ngày càng nhỏ hơn bằng các liệu pháp nhắm mục tiêu có thể khiến việc tuyển dụng đủ người để thực hiện các thử nghiệm lâm sàng trở nên khó khăn.

Tiến sĩ Allegra nói: “Nhưng khi bạn tìm thấy thứ gì đó giúp ích cho một nhóm nhỏ bệnh nhân, kết quả thường khá ấn tượng như thế này.

Cắt nhiên liệu cho tế bào ung thư

HER2 đóng một vai trò trong sự phát triển bình thường của tế bào. Trong nhiều loại ung thư, các tế bào khối u tạo ra các bản sao bổ sung của gen tạo ra protein HER2, được gọi là khuếch đại gen.

Kết quả là lũ lụt protein HER2 khiến các tế bào ung thư phát triển không kiểm soát. Nhưng mặt khác, các tế bào ung thư cũng có thể trở nên phụ thuộc vào HER2 bổ sung này và việc cắt đứt dòng protein có thể khiến chúng ngừng phát triển hoặc chết.

Vai trò của HER2 được hiểu rõ nhất trong bệnh ung thư vú, nơi có tới 30% khối u biểu hiện quá mức HER2 và các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu HER2 thường được sử dụng. Trong vài năm gần đây, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng HER2 cũng được sản xuất quá mức ở một số bệnh ung thư dạ dày và thực quản, Tiến sĩ Strickler cho biết, và các nhà nghiên cứu đang hé lộ sự đóng góp của nó đối với các loại ung thư khác.

Tiến sĩ Strickler giải thích: Ngày càng có nhiều người mắc bệnh ung thư đại trực tràng di căn mới được chẩn đoán trải qua một số loại trình tự gen nhất định. Trình tự này tìm kiếm những thay đổi gen có thể được nhắm mục tiêu bằng các loại thuốc đã được phê duyệt, cũng như các đột biến có thể dự đoán khả năng kháng một số phương pháp điều trị.

“Ngày càng nhiều, khi chúng tôi giải trình tự các khối u để tìm kiếm đột biến, chúng tôi tình cờ tìm thấy sự khuếch đại HER2. Nhưng chúng tôi không có phương pháp điều trị nào được FDA chấp thuận nhắm vào HER2” đối với bệnh ung thư đại trực tràng, Tiến sĩ Strickler cho biết.

Ông và các đồng nghiệp của mình đã bắt đầu một nghiên cứu nhỏ về hai loại thuốc nhắm mục tiêu HER2: trastuzumab, vốn là nền tảng điều trị ung thư vú do HER2 dương tính và tucatinib, một loại thuốc mới hơn đã được chứng minh là đặc biệt hiệu quả khi kết hợp với trastuzumab trong ung thư vú. .

Trong các nghiên cứu trên chuột, “người ta đã chứng minh nhiều lần rằng những loại thuốc này hoạt động tốt hơn khi được dùng cùng nhau,” Tiến sĩ Strickler cho biết. “Bản thân mỗi loại thuốc đều có tác dụng chống ung thư khiêm tốn đối với bệnh ung thư đại trực tràng, nhưng khi bạn kết hợp chúng lại với nhau, tác dụng mà tôi gọi là một cộng một bằng ba.”

Nhóm nghiên cứu đã thấy điều gì đó tương tự ở những người tham gia nghiên cứu. Ông giải thích, khi họ chỉ cho họ dùng tucatinib, khối u của một số người ngừng phát triển trong một thời gian nhưng không co lại, và cuối cùng họ phải thêm trastuzumab vào quá trình điều trị.

Kiểm soát khối u lâu dài cho một số người

Seagen Inc., công ty sản xuất tucatinib, đã tài trợ cho nhóm tiến hành thử nghiệm MOUNTAINEER lớn hơn, thử nghiệm sự kết hợp giữa tucatinib và trastuzumab ở 84 người tham gia nghiên cứu bị ung thư đại trực tràng tiến triển tái phát hoặc không thuyên giảm sau các phương pháp điều trị trước đó. Hầu hết những người tham gia đều có khối u di căn ở gan và phổi.

Những người tham gia cũng phải làm các xét nghiệm di truyền cho thấy ung thư của họ không có đột biến RAS . Tiến sĩ Strickler giải thích rằng những đột biến như vậy cho phép các tế bào ung thư tiếp tục phát triển ngay cả khi HER2 bị chặn, khiến phương pháp điều trị đó trở nên vô dụng.

Những người tham gia MOUNTAINEER đã nhận được tucatinib và trastuzumab cho đến khi ung thư của họ bắt đầu phát triển trở lại hoặc cho đến khi họ gặp phải tác dụng phụ.

Vào thời điểm kết quả thử nghiệm được trình bày tại Đại hội Thế giới về Ung thư Đường tiêu hóa của Hiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu vào năm 2022, khối u của những người tham gia đã tiếp tục đáp ứng với phương pháp điều trị trong thời gian trung bình chỉ hơn một năm.

Tiến sĩ Allegra cho biết, điều quan trọng là phải tiếp tục theo dõi những bệnh nhân còn lại trong thử nghiệm MOUNTAINEER trong một thời gian. Ông nói: “Đối với những bệnh nhân đã nhận được phản hồi, nó kéo dài rất lâu, nói một cách tương đối. “Nhưng liệu tỷ lệ đáp ứng đó có chuyển thành lợi thế sống sót so với các phương pháp điều trị khác hay không vẫn chưa được biết.”

Tỷ lệ sống sót trung bình trong thử nghiệm MOUNTAINEER chỉ hơn 2 năm. Tiến sĩ Allegra cho biết trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, thời gian sống sót chung là khoảng 7 tháng đối với những người bị ung thư đại trực tràng giai đoạn cuối đã trải qua một số phương pháp điều trị. Tuy nhiên, những người có khối u biểu hiện quá mức HER2 và không có đột biến RAS có xu hướng sống lâu hơn bất kể họ nhận được phương pháp điều trị nào, ông nói thêm.

Các tác dụng phụ phổ biến nhất được thấy trong quá trình thử nghiệm MOUNTAINEER là tiêu chảy, mệt mỏi, phát ban, buồn nôn, sốt và phản ứng với việc truyền trastuzumab như ớn lạnh. Tác dụng phụ nghiêm trọng phổ biến nhất là huyết áp cao. Liều tucatinib đã giảm hoặc ngừng đối với 6% trong số 84 người tham gia do tác dụng phụ.

Tuy nhiên, mức độ nghiêm trọng và tần suất tác dụng phụ của sự kết hợp thuốc nhắm mục tiêu ít hơn so với các loại thuốc hóa trị thường được sử dụng cho những bệnh nhân này, Tiến sĩ Strickler cho biết.

Liệu pháp kết hợp để đáp ứng lâu hơn?

Những kết quả này của thử nghiệm MOUNTAINEER đã dẫn đến một nghiên cứu tiếp theo được gọi là MOUNTAINEER-03. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên này đang thử nghiệm việc bổ sung tucatinib và trastuzumab vào phác đồ điều trị tiêu chuẩn sử dụng hóa trị liệu và các liệu pháp nhắm mục tiêu khác, như là phương pháp điều trị ban đầu cho bệnh ung thư đại trực tràng di căn dương tính với HER2.

Các thử nghiệm khác cũng đang thử nghiệm sự kết hợp của các loại thuốc nhắm mục tiêu khác ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển đã được điều trị trước đó để xem liệu chúng, như tucatinib và trastuzumab, có hoạt động tốt hơn khi được dùng cùng nhau hay không.

Ví dụ, Tiến sĩ Allegra giải thích, một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 khác gần đây đã thử nghiệm sự kết hợp của bevacizumab (Avastin) với trifluridine và tipiracil (Lonsurf) ở những người bị ung thư đại trực tràng giai đoạn cuối đã được điều trị ít nhất hai lần trước đó. Những người tham gia sống trung bình gần một năm sau khi bắt đầu điều trị. Những người tham gia thử nghiệm đó có thể nhận được sự kết hợp thuốc nghiên cứu bất kể đột biến gen được tìm thấy trong khối u của họ.

Đối với những người có khối u dương tính với HER2 tiến triển, các nhà nghiên cứu quan tâm đến việc thử nghiệm các phương pháp điều trị khác nhắm vào protein, chẳng hạn như trastuzumab deruxtecan (Enhertu), một loại thuốc được gọi là kháng thể – thuốc liên hợp, Tiến sĩ Strickler giải thích.

Nếu những thứ này có thể được sử dụng sau khi tái phát để trì hoãn hóa trị hơn nữa cho những bệnh nhân này, thì “điều đó có thể mang lại cho họ nhiều lựa chọn hơn và chất lượng cuộc sống tốt hơn,” ông nói.