Trong tế bào, quá trình trao đổi chất diễn ra trong ti thể (màu đỏ).

Tín dụng: Viện Sức khỏe Trẻ em và Phát triển Con người Quốc gia

Hai nghiên cứu gần đây do NCI tài trợ có thể giải thích tại sao sự kết hợp của hai liệu pháp điều trị ung thư lại có hiệu quả chống lại bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML). Các loại thuốc phối hợp với nhau để nhắm vào các tế bào gốc ung thư, một tập hợp con của các tế bào được cho là làm phát sinh tất cả các tế bào ung thư khác.

Cụ thể, các nghiên cứu cho thấy, các loại thuốc venetoclax (Venclexta) và azacitidine (Vidaza) kết hợp với nhau để ngăn chặn quá trình chuyển hóa độc nhất của các tế bào gốc bệnh bạch cầu.

Tế bào gốc ung thư sở hữu hai đặc tính chính: khả năng tạo bản sao của chính chúng vô thời hạn và khả năng tạo ra các biến thể khác của tế bào ung thư. Do những đặc điểm này, những tế bào chuyên biệt này được cho là chịu trách nhiệm chính cho sự khởi đầu, phát triển, lây lan và tái phát của bệnh ung thư.

Tiến sĩ Craig Jordan, trưởng nhóm nghiên cứu của Trường Y thuộc Đại học Colorado, giải thích rằng các phương pháp điều trị không tiêu diệt được tế bào gốc ung thư cũng giống như “nhổ cỏ mà không nhổ tận gốc”. “Tất nhiên nó sẽ quay trở lại,” anh nói. Tiến sĩ Jordan và nhóm của ông, cùng với các nhà nghiên cứu khác, đang nghiên cứu các cách nhắm mục tiêu vào các tế bào gốc ung thư.

“Nếu bạn muốn nhắm mục tiêu cụ thể vào các tế bào gốc ung thư, bạn phải tìm ra các đặc tính độc đáo của chúng”, Steven Hou, Ph.D., người đứng đầu Bộ phận Điều chỉnh Tế bào gốc và Lão hóa Động vật của NCI, người không tham gia vào nghiên cứu cho biết.

Một đặc điểm khiến các tế bào gốc ung thư khác biệt là quá trình trao đổi chất của chúng—tức là cách chúng sử dụng nhiên liệu để tạo ra năng lượng. Trong những năm gần đây, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các tế bào gốc ung thư từ nhiều loại khối u dựa vào một loại chuyển hóa, được gọi là quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, nhiều hơn bất kỳ phương pháp nào khác.

Sử dụng các mẫu tế bào từ những người mắc AML đã được điều trị bằng sự kết hợp venetoclax–azacitidine như một phần của thử nghiệm lâm sàng, Tiến sĩ Jordan và các đồng nghiệp của ông đã phát hiện ra rằng phương pháp điều trị đã cắt đứt nhiên liệu của tế bào gốc bệnh bạch cầu cho quá trình phosphoryl hóa oxy hóa.

Các nhà nghiên cứu viết: “Những phát hiện này cho thấy “lần đầu tiên một can thiệp trị liệu có thể loại bỏ [tế bào gốc bệnh bạch cầu] ở những bệnh nhân mắc AML bằng cách làm gián đoạn… quá trình chuyển hóa năng lượng”.

Chuyển hóa tế bào gốc ung thư

Các tế bào ung thư bạch cầu dựa vào một loại protein gọi là BCL-2 để tồn tại. Trong các thí nghiệm trước đây trong phòng thí nghiệm, Tiến sĩ Jordan và nhóm của ông đã phát hiện ra rằng việc ngăn chặn BCL-2 đã giết chết các tế bào gốc bệnh bạch cầu bằng cách can thiệp vào quá trình phosphoryl hóa oxy hóa.

Và trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu, azacitidine cộng với venetoclax—một loại thuốc ức chế BCL-2—đã loại bỏ mọi dấu vết của bệnh ở 73% bệnh nhân cao tuổi mới được chẩn đoán AML. Một số bệnh nhân vẫn đáp ứng với điều trị hơn một năm sau đó.

Ravi Majeti, MD, Ph.D., một chuyên gia về bệnh bạch cầu tại Đại học Stanford, người không tham gia vào các nghiên cứu này, cho biết tần suất và độ bền của những phản ứng này là “rất ấn tượng”.

Tiến sĩ Jordan và các đồng nghiệp của ông có linh cảm rằng hiệu quả của phương pháp điều trị thử nghiệm có thể phản ánh khả năng nhắm mục tiêu vào các tế bào gốc bệnh bạch cầu.

Trong một trong những nghiên cứu mới, được công bố vào ngày 12 tháng 11 trên tạp chí Nature Medicine , các nhà nghiên cứu đã kiểm tra các mẫu tế bào AML từ 33 người tham gia thử nghiệm lâm sàng nói trên. Để kiểm soát, họ cũng kiểm tra phản ứng của 88 người mắc AML với các liệu pháp khác, chẳng hạn như hóa trị liệu tiêu chuẩn. Trong số những bệnh nhân này, 85% ở nhóm venetoclax cộng với azacitidine và 51% ở nhóm đối chứng có đáp ứng hoàn toàn.

Họ phát hiện ra rằng phương pháp điều trị kết hợp, nhưng không phải hóa trị, đã phá vỡ quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và tiêu diệt nhanh chóng các tế bào gốc bệnh bạch cầu. Các nhà nghiên cứu đã phân biệt các tế bào gốc ung thư bạch cầu với các tế bào ung thư bạch cầu thông thường bằng sự hiện diện hoặc vắng mặt của một số phân tử. Phương pháp điều trị kết hợp cũng tiêu diệt các tế bào ung thư bạch cầu bình thường, nhưng không tiêu diệt các tế bào gốc máu khỏe mạnh.

Từ các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng chỉ có sự kết hợp giữa venetoclax và azacitidine mới phá vỡ quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và tiêu diệt tế bào gốc bệnh bạch cầu; không thuốc nào tự nó có tác dụng tương tự.

Cắt đứt nguồn nhiên liệu

Trong nghiên cứu đồng hành, được xuất bản ngày 12 tháng 11 trên tạp chí Cancer Cell , Tiến sĩ Jordan và các đồng nghiệp của ông đã nghiên cứu chi tiết hơn về quá trình chuyển hóa của các tế bào gốc bệnh bạch cầu.

Sử dụng các mẫu tế bào gốc bệnh bạch cầu từ ba người tham gia thử nghiệm lâm sàng venetoclax, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng phương pháp điều trị kết hợp đã làm cạn kiệt axit amin, các phân tử có thể được sử dụng làm nhiên liệu cho quá trình chuyển hóa năng lượng.

Các nghiên cứu tiếp theo về các tế bào ung thư được phân lập từ những người mới được chẩn đoán mắc AML cho thấy rằng các tế bào gốc bệnh bạch cầu này phụ thuộc hoàn toàn vào các axit amin làm nhiên liệu cho quá trình phosphoryl hóa oxy hóa. Các nhà nghiên cứu nhận thấy trong trường hợp không có axit amin, các tế bào gốc bệnh bạch cầu không thể chuyển sang các phương pháp chuyển hóa hoặc nguồn nhiên liệu khác.

Ngược lại, sự thiếu hụt axit amin không ảnh hưởng lớn đến sự phát triển và sống sót của tế bào gốc máu khỏe mạnh và tế bào ung thư bình thường từ cùng một bệnh nhân.

Tiến sĩ Jordan giải thích rằng những phát hiện này cho thấy rằng các tế bào gốc bệnh bạch cầu từ AML mới được chẩn đoán kém “linh hoạt về mặt trao đổi chất” hơn so với các tế bào khác. Bởi vì chúng không thể thích ứng khi nguồn nhiên liệu ưa thích của chúng bị cắt, các tế bào sẽ chết.

Nhưng các tế bào gốc bệnh bạch cầu từ những bệnh nhân khác mắc AML có thể khác với những tế bào trong nghiên cứu này, Tiến sĩ Hou lưu ý. Ông giải thích, sự biến đổi hoặc tính không đồng nhất trong cấu tạo của các tế bào ung thư có thể có nghĩa là các tế bào gốc bệnh bạch cầu của một số người có thể chuyển sang các phương pháp trao đổi chất khác và sống sót sau quá trình điều trị.

Tế bào gốc bệnh bạch cầu sau khi tái phát

Mặc dù venetoclax cộng với azacitidine dường như có hiệu quả đối với những người lớn tuổi mắc AML chưa được điều trị ung thư trước đó, nhưng các thử nghiệm lâm sàng khác đã chỉ ra rằng sự kết hợp này không có tác dụng nhiều ở những người mắc AML đã tái phát (tái phát) hoặc không đáp ứng điều trị trước đó (kháng trị).

Nhóm của Tiến sĩ Jordan lập luận rằng quá trình chuyển hóa tế bào gốc ung thư bạch cầu ở những bệnh nhân này có thể khác nhau, do đó chúng không còn dễ bị tổn thương trước tác dụng của venetoclax và azacitidine.

Thật vậy, điều trị bằng venetoclax cộng với azacitidine không tiêu diệt được tế bào gốc bệnh bạch cầu từ những bệnh nhân mắc bệnh tái phát. Và, so với các tế bào gốc bệnh bạch cầu từ những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó, những tế bào gốc từ những bệnh nhân tái phát ít phụ thuộc vào axit amin và quá trình phosphoryl oxy hóa hơn vì chúng cũng có thể chuyển hóa một nguồn nhiên liệu khác: axit béo.

Tiến sĩ Jordan giải thích: “Trong phần lớn AML mới được chẩn đoán, [tế bào gốc ung thư] không linh hoạt về mặt trao đổi chất — đó là axit amin hoặc không gì cả”. “Khi bệnh tiến triển và bệnh nhân tái phát sau khi điều trị, [tế bào gốc ung thư] trở nên linh hoạt hơn. Tại thời điểm đó, chúng có thể đốt cháy các nhiên liệu khác và khó tiêu diệt chúng hơn.”

Tuy nhiên, khi các nhà nghiên cứu điều trị tế bào gốc bệnh bạch cầu từ những bệnh nhân mắc bệnh tái phát bằng venetoclax, azacitidine và một loại thuốc ngăn chặn việc hấp thụ axit béo, các tế bào đã chết. Các nhà nghiên cứu viết rằng sự kết hợp ba loại thuốc này có thể là một phương pháp điều trị tiềm năng cho những người bị AML tái phát.

Một khái niệm điều trị mới lạ

Tiến sĩ Jordan cho biết quá trình trao đổi chất độc đáo của các tế bào gốc bệnh bạch cầu là một lỗ hổng mà trước đây không được đánh giá cao như một cơ hội điều trị. “Chúng tôi nghĩ rằng đây là một bước đi đúng hướng” hướng tới việc phát triển các liệu pháp hiệu quả hơn cho AML, ông nói thêm.

Và bởi vì các tế bào gốc ung thư từ các khối u rắn như ung thư não, vú và tuyến tụy cũng dựa vào quá trình phosphoryl oxy hóa, nên có thể nhắm mục tiêu chúng theo cách tương tự.

“Chúng tôi hy vọng rằng các nhà khoa học nghiên cứu các loại ung thư khác sẽ áp dụng khái niệm đó và xem liệu nó có đúng với những bệnh nhân khác hay không”, bác sĩ Jordan nói.

Nhưng vẫn chưa rõ liệu lỗ hổng chuyển hóa này có phải là lý do chính khiến phương pháp điều trị bằng venetoclax cộng với azacitidine giết chết tế bào gốc bệnh bạch cầu hay không, Tiến sĩ Majeti cảnh báo. Là chất ức chế BCL-2, venetoclax được phát triển để kích hoạt cơ chế chết tế bào gọi là quá trình chết theo chương trình.

Tiến sĩ Majeti cho biết liệu tác dụng chủ yếu của venetoclax có phải là thông qua quá trình chết theo chương trình hay quá trình trao đổi chất hay không.