Một nghiên cứu NCI trên chuột đã xác định một phương pháp điều trị mới tiềm năng cho trẻ em mắc bệnh ung thư cơ vân, một loại ung thư ảnh hưởng đến cơ và các mô mềm khác.

Phương pháp điều trị – một loại thuốc thử nghiệm, ganitumab, kết hợp với thuốc nhắm mục tiêu trametinib (Mekinist) – đã ngăn chặn các khối u rhabdomyosarcoma phát triển và thậm chí thu nhỏ một số khối u ở những con chuột được điều trị.

Những phát hiện được công bố vào ngày 2 tháng 11 trong Nghiên cứu Ung thư Lâm sàng .

Dựa trên những kết quả đầy hứa hẹn này, các nhà nghiên cứu muốn thử nghiệm sự kết hợp này ở người trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1. Nhưng công ty sản xuất ganitumab đã ngừng loại thuốc này sau khi nó không hoạt động trong một nghiên cứu lớn về những người mắc Ewing Sarcoma và bất kỳ nguồn cung cấp thuốc nào còn lại đã hết hạn.

Marielle Yohe, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người đứng đầu nghiên cứu cho biết: “Loại rào cản này thật khó chịu. “Chúng tôi đã xác định được sự kết hợp các loại thuốc này sẽ tạo ra một thử nghiệm lâm sàng tuyệt vời, nhưng thật không may, chúng tôi thấy mình ở một vị trí mà chúng tôi không có quyền truy cập vào [ganitumab].”

Tiến sĩ Yohe và các đồng điều tra viên của cô ấy hiện đang khám phá các lựa chọn để có được một loại thuốc tương tự như ganitumab để họ có thể tiếp tục nghiên cứu. Mặc dù vậy, kinh nghiệm của nhóm là quá phổ biến trong nghiên cứu ung thư ở trẻ em, Douglas Hawkins, MD, của Bệnh viện Nhi đồng Seattle và chủ tịch nhóm của Nhóm Ung thư Trẻ em do NCI tài trợ cho biết.

Tiến sĩ Hawkins cho biết: “Hàng năm, có một vài loại thuốc được đưa lên kệ mà chúng tôi muốn tiếp tục phát triển, nhưng vì nghiên cứu ở người lớn đã thất bại nên không có con đường nào để tiến lên phía trước. “Nếu bạn là một công ty dược phẩm, việc phát triển một loại thuốc dành cho trẻ em có thể không có ý nghĩa tài chính vì bệnh ung thư ở trẻ em rất hiếm. Và đó là thực tế phũ phàng.”

Kết quả đầy hy vọng ở chuột

Rhabdomyosarcoma chiếm khoảng 3% trong tất cả các bệnh ung thư ở trẻ em. Bệnh thường có thể chữa khỏi nếu được điều trị trước khi nó lây lan. Nhưng nếu ung thư quay trở lại sau khi điều trị hoặc lây lan sang các vùng khác của cơ thể thì việc điều trị là vô cùng khó khăn. Tuy nhiên, các loại thuốc nhắm mục tiêu, đặc biệt là kết hợp, có thể mang lại một số hy vọng cải thiện những kết quả này, Tiến sĩ Yohe nói.

Vào năm 2018, Tiến sĩ Yohe và các đồng nghiệp của cô đã chỉ ra rằng sự kết hợp giữa trametinib và một loại thuốc có tên BMS-754807 đã làm chậm sự phát triển khối u trong mô hình chuột mắc bệnh rhabdomyosarcoma. Trametinib ngăn chặn hoạt động của một loại protein trong tế bào ung thư được gọi là MEK thúc đẩy sự phát triển của khối u và BMS-754807 ngăn chặn IGF-1R, một loại protein khác liên quan đến sự phát triển của khối u. Tuy nhiên, sự kết hợp này gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng ở chuột, bao gồm giảm cân quá mức.

Ganitumab là một kháng thể đơn dòng cũng ngăn chặn hoạt động của IGF-1R, nhưng, dựa trên những phát hiện từ một thử nghiệm lâm sàng nhỏ, có thể có ít tác dụng phụ hơn. Các nhà nghiên cứu tự hỏi liệu việc kết hợp trametinib với ganitumab có làm thu nhỏ khối u và gây ra ít tác dụng phụ hơn so với kết hợp trametinib–BMS-754807 hay không.

Trong nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng sự kết hợp giữa trametinib và ganitumab đã thu nhỏ khối u ở một số mô hình chuột gần giống với loại rhabdomyosarcoma phổ biến nhất.

Trong một số mô hình mà họ nghiên cứu, những con chuột được điều trị kết hợp sống lâu hơn đáng kể so với những con chuột không dùng thuốc hoặc chỉ nhận một trong các loại thuốc. Ngay cả sau khi các nhà nghiên cứu ngừng điều trị trong một khoảng thời gian, ở một số con chuột, các khối u không phát triển trở lại. Liệu pháp kết hợp cũng có ít tác dụng phụ.

Tiến sĩ Yohe cho biết đây là một trong những sự kết hợp đầu tiên của các liệu pháp nhắm mục tiêu đối với bệnh rhabdomyosarcoma tiên tiến giúp thu nhỏ khối u trên mô hình động vật. Các loại thuốc như trametinib và ganitumab thường làm chậm sự phát triển của khối u chứ không làm khối u co lại.

Ganitumab bị ngưng

Tuy nhiên, trong quá trình nghiên cứu, ImmunityBio, công ty sản xuất ganitumab, đã ngừng sản xuất loại thuốc này. Động thái đó diễn ra sau những kết quả đáng thất vọng với loại thuốc này trong các thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh ung thư ở người trưởng thành, chẳng hạn như ung thư tuyến tụy và phổi.

Kết quả là các nghiên cứu khác về ganitumab cũng bị ảnh hưởng. Ví dụ, một thử nghiệm giai đoạn 2 do NCI dẫn đầu thử nghiệm sự kết hợp giữa ganitumab và dasatinib (Sprycel) đối với bệnh ung thư rhabdomyosarcoma đã phải dừng lại sớm khi ganitumab không còn khả dụng.

Tiến sĩ Yohe cho biết: “Do các vấn đề về tính sẵn có của thuốc như thế này, khá khó khăn để bắt đầu các thử nghiệm mới và hậu quả trực tiếp của bệnh nhân là chúng tôi không thể di chuyển thanh sống còn”. “Trong 20 hoặc 30 năm qua, chúng tôi đã không thể cải thiện khả năng sống sót ở dạng tiến triển của căn bệnh này.”

Tiến sĩ Hawkins chỉ ra rằng nhiều kháng thể IGF-1R khác cũng không cho thấy hiệu quả đối với bệnh ung thư ở người trưởng thành.

Ông nói: “Việc phát triển thuốc đã bị bỏ dở đối với loại thuốc này. “Chúng không bị bỏ rơi vì thiếu hoạt động đối với bệnh ung thư ở trẻ em, chúng bị bỏ rơi vì thiếu hoạt động đối với bệnh ung thư phổ biến ở người lớn.”

Ông nói, nhưng ung thư ở trẻ em khác về mặt di truyền so với ung thư ở người lớn, và một số loại thuốc không có tác dụng với ung thư ở người lớn có thể rất hiệu quả đối với ung thư ở trẻ em, đặc biệt là khi kết hợp. Ví dụ, hoạt động quá mức trong con đường giao tiếp trong các tế bào trong đó IGF-1R đóng vai trò trung tâm phổ biến hơn ở bệnh ung thư ở trẻ em so với ung thư ở người lớn, ông lưu ý.

Javed Khan, MD, người đồng nghiên cứu về nghiên cứu mới với Tiến sĩ Yohe, cho biết khi họ đang lên kế hoạch cho một nghiên cứu, họ cố gắng sử dụng các loại thuốc đã cho thấy hiệu quả đối với bệnh ung thư ở người trưởng thành với hy vọng tránh được các vấn đề về tiếp cận thuốc như một trong những họ đang phải đối mặt với ganitumab.

Tuy nhiên, Tiến sĩ Khan nói thêm, không thể dự đoán quá trình phát triển thuốc sẽ diễn ra như thế nào. Ông nói: Khi họ bắt đầu nghiên cứu, IGF-1R có vẻ như sẽ là mục tiêu tốt cho bệnh ung thư ở người trưởng thành.

Sự thất vọng lan rộng đối với các loại thuốc bị ngưng

Tiến sĩ. Yohe và Khan không đơn độc trong sự thất vọng của họ.

Emily Slotkin, MD, thuộc Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering, người đã trải qua một trở ngại tương tự trong nghiên cứu của mình về một phương pháp điều trị hiệu quả cho khối u tế bào tròn nhỏ, cho biết: “Vấn đề này đang lan tràn và nó xảy ra mọi lúc dưới nhiều hình thức khác nhau. , một loại sarcoma hiếm gặp và hung dữ, phổ biến nhất ở những người trẻ tuổi. Nó liên quan đến một loại thuốc hiện được gọi là ACR-368.

Trong một thử nghiệm lâm sàng nhỏ do Tiến sĩ Slotkin đứng đầu, sự kết hợp giữa ACR-368 và thuốc hóa trị irinotecan đã thu nhỏ khối u ở một số bệnh nhân và các nhà nghiên cứu muốn nghiên cứu thêm về sự kết hợp này. Mặc dù Eli Lilly ban đầu phát triển ACR-368 (khi đó được gọi là prexasertib), nhưng công ty đã ngừng phát triển loại thuốc này vào năm 2019. Acrivon Therapeutics sau đó đã cấp phép cho hợp chất này từ Eli Lilly.

Tiến sĩ Slotkin cho biết: “Với việc cấp phép ACR-368 bởi Acrivon Therapeutics, chúng tôi hy vọng rằng chúng tôi sẽ vẫn có cơ hội tiếp cận hợp chất này trong tương lai.

Nhìn chung, cô ấy tiếp tục, các vấn đề hạn chế khả năng tiếp cận với các loại thuốc có tiềm năng hứa hẹn đang ảnh hưởng đến quá trình phát triển các phương pháp điều trị ung thư mới cho trẻ em và quá trình nghiên cứu các loại thuốc mới cho bệnh ung thư ở trẻ em.

Cô ấy nói: “Những loại rào cản này góp phần tạo ra cảm giác vô ích mà các nhà nghiên cứu cảm thấy khi họ đang cố gắng biến ý tưởng của mình thành hiện thực. “Càng đối mặt với nhiều rào cản, họ càng ít nhiệt tình làm công việc có khả năng giúp ích cho bệnh nhân. Nó ảnh hưởng đến tinh thần của mọi người.”

Loại bỏ các rào cản phát triển thuốc cho bệnh ung thư ở trẻ em

Để giúp khuyến khích phát triển thuốc điều trị ung thư ở trẻ em, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm có chương trình phiếu ưu tiên đánh giá để thưởng cho các công ty phát triển thuốc điều trị trẻ em mắc các bệnh hiếm gặp và đe dọa đến tính mạng.

Nhưng điều đó có thể không đủ để khuyến khích một công ty nắm lấy cơ hội tạo ra một loại thuốc, ngay cả khi hiệu quả, sẽ được sử dụng bởi một số lượng bệnh nhân tương đối nhỏ, Tiến sĩ Hawkins nói.

Trước đây, NCI đã tạm thời can thiệp để tiếp tục phát triển một loại thuốc không có nhà tài trợ thương mại. Đó là trường hợp của thuốc điều trị u nguyên bào thần kinh dinutuximab (Unituxin), ban đầu được sản xuất bởi NCI cho đến khi tìm được một công ty tiếp quản việc phát triển và sản xuất. Tiến sĩ Khan cho biết ông và Tiến sĩ Yohe đang xem xét lựa chọn này.

Nhưng “đó là một cuộc leo dốc khó khăn,” anh ấy tiếp tục, và kiểu hợp tác này hiếm khi xảy ra.
Một con đường tiềm năng khác là các nhà nghiên cứu hợp tác với các công ty dược phẩm có triết lý là phát triển thuốc cho trẻ em, nhưng các công ty này có xu hướng rất nhỏ và có nguồn lực hạn chế.

Một lựa chọn thực tế hơn cho các nhà nghiên cứu là tìm các loại thuốc khác để thử nghiệm. Nhưng đó cũng không phải là lý tưởng.

Tiến sĩ Slotkin cho biết: “Việc bắt đầu lại công việc với một đại lý khác là tốn kém và không hiệu quả, nhưng đôi khi lại là con đường khả thi khác. “Tuy nhiên, bạn càng bắt đầu lại nhiều lần, bạn càng đi chậm hơn.”

Cũng không có gì đảm bảo rằng một loại thuốc khác sẽ không gặp phải vấn đề tiếp cận tương tự. Cô ấy nói: “Bạn muốn có nhiều bàn là trong lửa, nhưng thậm chí có thể không có nhiều bàn là như vậy để theo đuổi.

Đối với nghiên cứu rhabdomyosarcoma, Tiến sĩ Khan cho biết họ chưa sẵn sàng từ bỏ ganitumab và đang tiếp tục khám phá các lựa chọn khác nhau. Ông nói: “Đây là những kết quả tốt và có thể là một phương pháp điều trị tiềm năng cho bệnh nhân.

Tiến sĩ Slotkin cũng đang hy vọng. “Hiện tại, con đường phía trước là sự kiên nhẫn và siêng năng,” cô nói. “Chúng tôi sẽ tiếp tục giải quyết vấn đề này cho đến khi chúng tôi có thể hoàn thành nghiên cứu.”