Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) gần đây đã phê duyệt sự kết hợp của thuốc nhắm mục tiêu dabrafenib (Tafinlar) và trametinib (Mekinist) để điều trị cho những người mắc gần như bất kỳ loại khối u rắn tiến triển nào có đột biến cụ thể ở gen có tên BRAF .

Đột biến này, được gọi là BRAF V600E, có thể làm tăng sự phát triển và lây lan của các tế bào ung thư.

Sự chấp thuận nhanh chóng, được công bố vào ngày 22 tháng 6, áp dụng cho người lớn và trẻ em từ 6 tuổi trở lên có khối u dương tính với BRAF V600E không thể cắt bỏ bằng phẫu thuật hoặc đã lan sang bộ phận khác của cơ thể (di căn).

FDA trước đây đã phê duyệt sự kết hợp dabrafenib–trametinib để điều trị cho những người mắc các dạng ung thư cụ thể tiến triển có khối u mang đột biến BRAF V600E, bao gồm ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, khối u ác tính và ung thư tuyến giáp bất sản.

Nhiều bệnh nhân mắc các bệnh ung thư này và các bệnh ung thư khác đã kiểm tra khối u của họ để tìm một số thay đổi di truyền liên quan đến ung thư để giúp hướng dẫn các lựa chọn điều trị của họ. Ví dụ, đột biến BRAF V600E được tìm thấy ở gần một nửa số người bị u ác tính.

Lyndsay Harris, MD, người đứng đầu Chương trình Chẩn đoán Ung thư của NCI cho biết: “Nhiều loại ung thư di căn được thử nghiệm để tìm đột biến BRAF và sự chấp thuận của FDA là một lý do nữa để tiến hành thử nghiệm này. Cô ấy cũng là nhà điều tra chính của NCI-MATCH, một trong những thử nghiệm lâm sàng dẫn đến sự chấp thuận mới.

Kết quả từ ba thử nghiệm lâm sàng, bao gồm hai thử nghiệm với bệnh nhân người lớn và một thử nghiệm với bệnh nhân trẻ em, đã cung cấp dữ liệu để phê duyệt. Một số người tham gia thử nghiệm mắc các bệnh ung thư hiếm gặp, chẳng hạn như ung thư đường mật, ung thư buồng trứng và u thần kinh đệm (một loại ung thư não). Các thử nghiệm không bao gồm những bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng, được biết là kháng với liệu pháp kết hợp.

Sự chấp thuận mới mở rộng số lượng phương pháp điều trị được phê duyệt cho các khối u rắn ở bất cứ đâu trong cơ thể. Những liệu pháp “bất khả tri về khối u” này có thể được sử dụng để điều trị bất kỳ bệnh ung thư nào có sự thay đổi phân tử hoặc dấu ấn sinh học cụ thể mà thuốc nhắm đến.

Dữ liệu từ các thử nghiệm NCI-MATCH, ROAR đã thông báo phê duyệt

Dabrafenib và trametinib chặn các tín hiệu thúc đẩy tăng trưởng khác nhau trong các tế bào khối u được kích hoạt bởi đột biến V600E BRAF . Dabrafenib ức chế tín hiệu từ protein BRAF, trong khi trametinib ức chế tín hiệu từ protein MEK.

Các khối u ban đầu chỉ đáp ứng với dabrafenib có thể phát triển khả năng kháng trị liệu bằng cách kích hoạt các tín hiệu từ protein MEK. Kết hợp dabrafenib và trametinib có thể ngăn khối u sử dụng cơ chế thoát này.

Sự kết hợp thuốc đã được đánh giá trong thử nghiệm NCI-MATCH. Nghiên cứu này đã thu nhận khoảng 6.000 bệnh nhân dựa trên các đặc điểm phân tử của khối u của họ thay vì vị trí khối u phát sinh trong cơ thể.

Sự chấp thuận của FDA một phần dựa trên kết quả từ các bệnh nhân trưởng thành có đột biến BRAF V600E đã đăng ký vào nghiên cứu phụ của NCI-MATCH. Những người tham gia có các loại khối u khác nhau, bao gồm ung thư buồng trứng, ung thư đường tiêu hóa và ung thư hệ thần kinh trung ương.

Tiến sĩ Harris cho biết: “Một phát hiện quan trọng trong nghiên cứu của chúng tôi là một số loại ung thư hiếm gặp đã phản ứng với sự kết hợp thuốc, bao gồm cả ung thư buồng trứng, rất khó điều trị. “Một số bệnh nhân có phản ứng rất lâu, kéo dài trong nhiều năm.”

Các phát hiện từ thử nghiệm ROAR cũng là một phần trong phân tích của FDA. Được tài trợ bởi GlaxoSmithKline và Novartis, ROAR đã ghi danh những người trưởng thành có khối u rắn dương tính với đột biến BRAF V600E cụ thể, bao gồm u thần kinh đệm và ung thư đường mật.

Trong một nghiên cứu được công bố vào năm 2020, các nhà nghiên cứu tiến hành thử nghiệm ROAR đã viết rằng nên xem xét xét nghiệm định kỳ đột biến BRAF V600E cho tất cả bệnh nhân bị ung thư đường mật.

Các nghiên cứu ROAR và NCI-MATCH bao gồm tổng cộng 131 bệnh nhân trưởng thành với 24 loại khối u dương tính với đột biến BRAF V600E. Trong nhóm này, 54 người (41%) có đáp ứng một phần hoặc hoàn toàn với liệu pháp phối hợp.

Trong số những bệnh nhân có khối u phổ biến nhất trong các thử nghiệm, tỷ lệ đáp ứng chung là 46% đối với những người bị ung thư đường mật, 33% đối với những người mắc u thần kinh đệm cấp độ cao và 50% đối với những người mắc bệnh u thần kinh đệm cấp độ thấp.

Các tác dụng phụ phổ biến nhất của liệu pháp phối hợp ở người lớn bao gồm sốt, mệt mỏi, buồn nôn và phát ban. Tiến sĩ Harris nói: “Việc điều trị được dung nạp tốt. “Các tác dụng phụ giống hệt với những tác dụng phụ được báo cáo trong các thử nghiệm trước đây về sự kết hợp dabrafenib–trametinib.”

Trong số 36 bệnh nhân trong thử nghiệm nhi khoa đã đóng góp dữ liệu cho phân tích của FDA, tỷ lệ đáp ứng tổng thể của khối u là 25%. Đối với hầu hết những bệnh nhân này, phản ứng của họ kéo dài ít nhất 6 tháng và 44% có phản ứng kéo dài ít nhất 24 tháng.

Được tài trợ bởi Novartis, thử nghiệm nhi khoa này bao gồm những bệnh nhân mắc u thần kinh đệm mức độ thấp và bệnh mô bào tế bào Langerhans tái phát sau điều trị ban đầu hoặc kháng trị. Các tác dụng phụ tương tự như những tác dụng phụ được quan sát thấy trong các thử nghiệm ROAR và NCI-MATCH.

Thử nghiệm giỏ ung thư: Một lợi ích tiềm năng cho các bệnh ung thư hiếm gặp

NCI-MATCH và ROAR đều được gọi là thử nghiệm rổ. Các thử nghiệm lâm sàng như vậy ghi danh bệnh nhân với các loại khối u khác nhau và chỉ định họ vào các nhóm hoặc giỏ, dựa trên các tiêu chí như đặc điểm phân tử của khối u.

Đối với nhiều bệnh ung thư hiếm gặp, có thể khó phát triển các thử nghiệm lâm sàng thu hút đủ bệnh nhân để cho thấy lợi ích từ một số liệu pháp nhất định, đặc biệt đối với các phương pháp điều trị nhắm vào các khối u có biến đổi gen hiếm gặp.

Theo April Salama, MD, người chỉ đạo chương trình khối u ác tính tại Viện Ung thư Duke và đồng lãnh đạo nghiên cứu phụ NCI-MATCH thử nghiệm dabrafenib, cho biết: –trametinib kết hợp.

Tiến sĩ Salama cho biết, gần 75% bệnh nhân trong nghiên cứu phụ NCI-MATCH đã trải qua “lợi ích có ý nghĩa lâm sàng” từ liệu pháp kết hợp. Hầu hết các bệnh nhân trước đó đã được điều trị bằng nhiều liệu pháp và có ít lựa chọn điều trị bổ sung.

Tiến sĩ Salama dự đoán: “Khi chúng ta tìm hiểu thêm về nền tảng phân tử của bệnh ung thư, [thử nghiệm rổ] sẽ tiếp tục trở nên phổ biến hơn. “Những nghiên cứu này rất phức tạp để tiến hành, nhưng chúng cũng có thể là một trong những cách tốt nhất để mang lại những lựa chọn điều trị mới cho phòng khám.”