Sự cố RAS: Tắt công tắc bị hỏng

ras — Thường được mô tả là có hình trái tim, protein RAS đóng vai trò quan trọng trong quá trình phân chia và tăng trưởng của tế bào.

Hàng năm, hơn một triệu người trên toàn thế giới chết vì ung thư do đột biến gen có tên là RAS . Mặc dù đã thành công trong việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư nhằm vào nhiều bất thường di truyền dẫn đến ung thư, nhưng các nhà nghiên cứu đã không thể phát triển các phương pháp điều trị có thể nhắm trực tiếp vào RAS đã thay đổi. protein, và nhiều người đã coi RAS là “không thể điều chỉnh được”.

Giờ đây, với các kỹ thuật mới trong sinh học cấu trúc, hóa sinh, hình ảnh và bộ gen—cũng như sự hỗ trợ tài trợ tập trung từ NCI thông qua Sáng kiến RAS—các nhà nghiên cứu đang tìm ra một giải pháp mới cho vấn đề cũ này.

Gần đây, Susan Bates, MD, người đứng đầu Nhóm Trị liệu Phân tử của NCI và điều tra viên cao cấp của Chi nhánh Trị liệu Phát triển, và Frank McCormick, Tiến sĩ, giáo sư nghiên cứu ung thư tại Đại học California ở San Francisco và đồng giám đốc của NCI RAS Initiative, đã trình bày một hội thảo về RAS oncogenes trong khuôn viên NIH.

RAS là gen gây ung thư đột biến phổ biến nhất trong bệnh ung thư ở người: đột biến ở RAS có ở 22% tổng số bệnh ung thư, với sự phân bố rất khác nhau tùy theo loại ung thư. Các dạng đột biến của RAS thường gặp ở ung thư phổi và đại trực tràng và có mặt ở gần 95% trường hợp ung thư tuyến tụy.

RAS thực sự đại diện cho một họ gen, mỗi gen có đặc tính sinh học và lâm sàng riêng biệt, Tiến sĩ McCormick giải thích. Hai loại đầu tiên, HRAS và KRAS , được phát hiện vào những năm 1970 trong bối cảnh virus sarcoma ở chuột. Gen RAS thứ ba, NRAS , sau đó được xác định trong các tế bào u nguyên bào thần kinh ở người.

RAS hoạt động như một công tắc “bật/tắt” cho ít nhất sáu đường dẫn tín hiệu tế bào xuôi dòng kiểm soát sự tăng trưởng và phân chia tế bào. Một vài trong số các con đường này, bao gồm cả con đường PI3K và MAPK, được biết là đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và tiến triển của bệnh ung thư.

Khi một đột biến xảy ra trong gen RAS , nó có thể dẫn đến một protein RAS đột biến bị mắc kẹt vĩnh viễn ở vị trí “bật”, liên tục kích hoạt các đường truyền tín hiệu xuôi dòng và thúc đẩy các tín hiệu tăng trưởng. Nói cách khác, Tiến sĩ Bates nói, protein RAS đột biến giống như một công tắc bị hỏng bị mắc kẹt ở vị trí “bật” — dẫn đến sự phát triển của tế bào không kiểm soát được.

Vai trò của RAS trong quá trình sinh ung thư

Tóm Tắt Nội Dung

Mặc dù RAS bị đột biến trong một phần đáng kể bệnh ung thư như vậy, nhưng vai trò của nó trong sự phát triển và tiến triển của bệnh ung thư vẫn đang được làm rõ.

Ví dụ, không có sự khác biệt về khả năng sống sót giữa bệnh nhân ung thư phổi có khối u mang đột biến RAS và những người không mắc bệnh, Tiến sĩ Bates lưu ý. Trong ung thư đại trực tràng, các đột biến ở KRAS – hiện diện ở 35 đến 45 phần trăm bệnh nhân – dường như không phải là sự kiện khởi động sự phát triển ung thư hoặc sinh ung thư, cô giải thích. Những đột biến này có xu hướng xuất hiện muộn hơn trong quá trình, vì vậy vai trò của KRAS trong việc thúc đẩy quá trình sinh ung thư là không rõ ràng. Do đó, không rõ liệu việc ức chế các protein KRAS đột biến có đủ để điều trị các bệnh ung thư như ung thư phổi hay ung thư đại trực tràng hay không, bà cảnh báo.

Tuy nhiên, trong bệnh ung thư tuyến tụy — thường có tiên lượng rất xấu — đột biến KRAS là một trong những đột biến đầu tiên xảy ra trong quá trình sinh ung thư và chúng có vai trò rõ ràng trong việc thúc đẩy căn bệnh ung thư này, Tiến sĩ Bates nói. Do đó, một loại thuốc có thể nhắm mục tiêu hiệu quả các protein RAS đột biến nên rất có giá trị trong điều trị ung thư tuyến tụy.

Nhắm mục tiêu Mạng báo hiệu RAS

Tiến sĩ McCormick giải thích: Do vị trí của RAS nằm ở điểm kết nối của một số con đường truyền tín hiệu, nên các loại thuốc nhắm mục tiêu vào các phân tử truyền tín hiệu ngược dòng RAS , chẳng hạn như thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), không hiệu quả đối với bệnh ung thư do đột biến RAS gây ra, Tiến sĩ McCormick giải thích.

Do các protein RAS đột biến kích hoạt một loạt các con đường xuôi dòng, nên một phương pháp tiềm năng để điều trị ung thư bằng các protein RAS đột biến là nhắm mục tiêu kết hợp nhiều con đường xuôi dòng riêng lẻ (ví dụ: với chất ức chế mTOR và chất ức chế PI3K). Nhưng thông thường, những liệu pháp kết hợp này quá độc hại đối với bệnh nhân, ông nói.

Một mục tiêu khó nắm bắt: RAS có còn là “Không thể phá hủy” không?

NCI đã đưa ra Sáng kiến RAS vào năm 2013, phần lớn là để lật ngược suy nghĩ rằng nhắm mục tiêu RAS là vô ích.

“Tôi cảm thấy khó chịu khi nhìn thấy từ ‘không thể điều trị được’,” cựu Giám đốc NCI Harold Varmus, MD, nói với Nature vào thời điểm đó. “Mọi thứ đều có thể uống được, chúng ta chỉ cần một nỗ lực phối hợp để đạt được điều đó.”

Là một phần của sáng kiến, hơn 50 nhà nghiên cứu tại Phòng thí nghiệm Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Frederick (FNLCR)—và nhiều nhà nghiên cứu khác trong cộng đồng nghiên cứu bên ngoài—đang làm việc để tìm hiểu sinh học phân tử cơ bản và hóa sinh của protein RAS.

Một nỗ lực lớn liên quan đến việc làm sáng tỏ các tương tác giữa protein RAS và đối tác liên kết hạ nguồn chính của nó, RAF. Hình dung cấu trúc ba chiều về cách thức hai protein tương tác có thể cung cấp manh mối về cách một loại thuốc nhắm mục tiêu có thể ngăn chặn RAS đột biến liên kết với RAF và do đó cản trở các tín hiệu tăng trưởng.

Một lĩnh vực điều tra khác tập trung vào vai trò của một số protein “hỗ trợ”, chẳng hạn như NF1, SPRED1, calmodulin và các protein khác tuyển dụng các đối tác truyền tín hiệu có liên quan đến màng tế bào, nơi chứa protein RAS. Tiến sĩ McCormick cho biết người ta hiểu rất ít về cách thức hoạt động của các protein này, nhưng hiểu rõ hơn về vai trò của chúng có thể làm sáng tỏ các cách ngăn RAS đột biến gửi tín hiệu xuôi dòng.

Các nhà khoa học liên quan đến Sáng kiến RAS cũng tập trung vào việc tìm hiểu tính năng động của các mạng báo hiệu trong đó RAS đóng vai trò. Các nghiên cứu ban đầu đã mô tả đường dẫn tín hiệu như một tầng tuyến tính tiến hành theo kiểu logic, có trật tự. Nhưng nhiều nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng con đường này rất phức tạp, với nhiều vòng phản hồi. Tiến sĩ McCormick giải thích: Trong một số trường hợp, việc chặn một phân tử tín hiệu trong lộ trình có thể khiến các lộ trình khác bù đắp thông qua một cơ chế phản hồi phức tạp. Đây là lý do tại sao điều quan trọng là phải tiếp tục theo đuổi các cách nhắm mục tiêu vào chính protein RAS đột biến, ông nói.

Một số cách để nhắm mục tiêu trực tiếp RAS đang được điều tra. Tiến sĩ McCormick gợi ý rằng, bằng cách sử dụng kỹ thuật di truyền, có thể ngăn chặn sự biểu hiện của RAS đột biến bằng các RNA can thiệp nhỏ. Và các nhà nghiên cứu tại FNLCR đang xác định các protein được biểu hiện cụ thể trên màng tế bào ung thư đột biến RAS , với mục tiêu phát triển các phương pháp trị liệu miễn dịch mới để giúp hệ thống miễn dịch xác định và tiêu diệt các tế bào ung thư có đột biến RAS .

Mặc dù rất hào hứng với các khả năng khác nhau, Tiến sĩ McCormick thừa nhận rằng chỉ có thời gian mới trả lời được điều gì sẽ đơm hoa kết trái, nếu có. Ông nói: “Chúng ta sẽ cần đánh giá lại tình hình trong vài năm nữa.