Ngày 27 tháng 1 năm 2023 , bởi Shana Spindler

Những người mắc bệnh bạch cầu lympho mạn tính (CLL) hoặc u lympho tế bào lympho nhỏ (SLL) hiện có một lựa chọn điều trị hiệu quả hơn, ít tác dụng phụ hơn so với liệu pháp CLL thông thường, với sự chấp thuận gần đây của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm về thuốc zanubrutinib (Brukinsa).

Sự chấp thuận, được công bố vào ngày 19 tháng 1, dựa trên hai thử nghiệm lâm sàng lớn về zanubrutinib.

Trong thử nghiệm đầu tiên, được gọi là SEQUOIA, những người mắc bệnh CLL được điều trị bằng zanubrutinib như phương pháp điều trị ban đầu hoặc tuyến đầu đã sống lâu hơn mà bệnh ung thư của họ không trở nên tồi tệ hơn so với những bệnh nhân trong nghiên cứu đã dùng rituximab (Rituxan) cộng với thuốc hóa trị liệu uốn cong.

Trong thử nghiệm thứ hai, được gọi là ALPINE, các nhà nghiên cứu đã so sánh zanubrutinib với một phương pháp điều trị CLL thông thường cùng loại, được gọi là ibrutinib (Imbruvica), được biết là có một số tác dụng phụ khó khăn. Cả hai loại thuốc này đều ức chế một loại protein gọi là BTK thúc đẩy sự phát triển và tồn tại của các tế bào CLL.

Thử nghiệm ALPINE đã thử nghiệm hai loại thuốc này như một phương pháp điều trị bậc hai, nghĩa là ở những bệnh nhân bị ung thư tái phát sau ít nhất một đợt điều trị CLL.

Vào thời điểm 2 năm sau khi bắt đầu điều trị, hơn 78% bệnh nhân dùng zanubrutinib còn sống mà không phát triển ung thư, so với 66% bệnh nhân dùng ibrutinib. Zanubrutinib đặc biệt hiệu quả ở những người bị ung thư có đột biến gen thường báo hiệu tiên lượng xấu hơn.

Và zanubrutinib không chỉ hoạt động tốt hơn trong việc ngăn chặn sự quay trở lại của CLL mà còn có ít tác dụng phụ hơn so với ibrutinib.

Kết quả của thử nghiệm ALPINE—được tài trợ bởi BeiGene, nhà sản xuất zanubrutinib—đã được công bố trên Tạp chí Y học New England và được trình bày tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ (ASH) vào ngày 13 tháng 12 năm 2022.

Zanubrutinib cũng được chấp thuận để điều trị một số bệnh ung thư khác, bao gồm ung thư hạch tế bào vỏ.

Với sự chấp thuận ban đầu cho CLL gần 10 năm trước, ibrutinib là một “bước đột phá” đối với những người mắc bệnh này, Adrian Wiestner, MD, Ph.D., một điều tra viên cao cấp tại Phòng thí nghiệm Lymphoid của Viện Tim, Phổi và Máu Quốc gia cho biết. Các khối u ác tính, những người không tham gia vào một trong hai thử nghiệm.

Tiến sĩ Wiestner tiếp tục: “Sự xuất hiện của các loại thuốc mới hơn cho CLL như zanubrutinib đang “làm cho điều tốt đẹp trở nên tốt hơn”.

Một chất ức chế BTK tốt hơn?

CLL, một loại ung thư máu và tủy xương phát triển chậm còn được gọi là SLL khi được tìm thấy chủ yếu ở các hạch bạch huyết, là một trong những dạng bệnh bạch cầu phổ biến nhất ở người lớn ở Hoa Kỳ.

BTK đóng một vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ sự phát triển và tồn tại của một số tế bào bạch cầu bình thường cũng như các tế bào bạch cầu ung thư được tìm thấy trong CLL. Ibrutinib, zanubrutinib và một loại thuốc khác gọi là acalabrutinib (Calquence)—cũng được dùng để điều trị CLL—hoạt động bằng cách làm gián đoạn hoạt động của BTK.

Tiến sĩ Wiestner giải thích rằng những chất ức chế này sẽ tắt dòng giao tiếp tích cực thông qua các tế bào ung thư. Ông nói thêm rằng các chất ức chế BTK thường được kê đơn để sử dụng vô thời hạn, với mục tiêu ngăn chặn càng nhiều hoạt động của protein BTK càng lâu càng tốt.

Giống như acalabrutinib, zanubrutinib là một loại chất ức chế BTK mới hơn, được thiết kế đặc biệt để giải quyết những thiếu sót của ibrutinib. Ví dụ, zanubrutinib liên kết với các protein BTK với độ chính xác cao hơn, duy trì liên kết với nhiều protein BTK hơn trong thời gian dài hơn và tồn tại ở nồng độ cao trong cơ thể trong quá trình điều trị, các tác giả nghiên cứu lưu ý.

Nồng độ liên tục của nó trong cơ thể làm cho zanubrutinib khác biệt với cả ibrutinib và acalabrutinib. Jennifer R. Brown, MD, Ph.D., giám đốc Trung tâm CLL tại Viện Ung thư Dana-Farber và nghiên cứu của ALPINE cho biết, khi các tế bào ung thư tạo ra nhiều protein BTK hơn, “zanubrutinib vẫn có khả năng tái ức chế nó”. điều tra viên chính, trong một phiên giáo dục tại cuộc họp ASH tháng 12.

Trong ALPINE, 652 người trưởng thành bị CLL hoặc SLL tái phát hoặc dai dẳng được chỉ định ngẫu nhiên để nhận zanubrutinib hoặc ibrutinib, cả hai đều được dùng dưới dạng thuốc viên. Tất cả những người tham gia trước đây đã thử ít nhất một phương pháp điều trị không ức chế BTK cho CLL.

Khoảng 86% những người tham gia nhận được zanubrutinib đã có ít nhất một số thoái triển của bệnh ung thư, so với 76% những người tham gia nhận được ibrutinib.

Thời gian trung bình mà bệnh nhân dùng ibrutinib sống mà không bị ung thư nặng hơn (được gọi là sống sót không tiến triển) chỉ trong vòng 3 năm. Trong nhóm zanubrutinib, không có đủ người trải qua tình trạng bệnh ung thư trở nên tồi tệ hơn, do đó không thể xác định được tỷ lệ sống sót không bệnh tiến triển trung bình.

Thật bất ngờ, zanubrutinib hoạt động đặc biệt hiệu quả ở những bệnh nhân mắc bệnh ung thư có chứa những thay đổi gen cụ thể—đột biến gen có tên TP53 hoặc biến đổi nhiễm sắc thể được gọi là mất đoạn 17p—khiến việc điều trị trở nên khó khăn hơn.

Vào thời điểm 2 năm sau khi bắt đầu điều trị bằng zanubrutinib, 78% bệnh nhân có một hoặc cả hai đột biến này vẫn còn sống mà không bị ung thư nặng hơn, so với 56% bệnh nhân dùng ibrutinib.

Tiến sĩ Brown cho biết tại cuộc họp ASH rằng sự khác biệt về khả năng sống sót không tiến triển với zanubrutinib ở những bệnh nhân có nguy cơ cao này “thực sự khá đáng chú ý”.

Tác dụng phụ ít hơn, nhưng rủi ro vẫn còn

Bởi vì các chất ức chế BTK cho CLL được dùng vô thời hạn, tác dụng phụ là mối quan tâm chính. Các báo cáo trước đây đã chỉ ra rằng gần một phần tư bệnh nhân dùng ibrutinib ngừng điều trị vì tác dụng phụ.

Trong thử nghiệm ALPINE, sau trung bình khoảng 2 năm kể từ khi bắt đầu điều trị, 22% bệnh nhân trong nhóm ibrutinib đã kết thúc điều trị vì tác dụng phụ, so với 15% bệnh nhân trong nhóm zanubrutinib.

Các tác dụng phụ phổ biến nhất của ibrutinib và zanubrutinib là tương tự nhau và bao gồm giảm bạch cầu, nhiễm trùng đường hô hấp trên, thiếu máu và cứng khớp.

Tỷ lệ huyết áp cao nghiêm trọng là tương tự nhau ở hai nhóm điều trị, nhưng các tác dụng phụ khác liên quan đến tim ít gặp hơn ở những người được điều trị bằng zanubrutinib. Rung tâm nhĩ, một tình trạng được đánh dấu bằng nhịp tim không đều, ít phổ biến hơn với zanubrutinib so với ibrutinib.

Không có bệnh nhân nào trong nhóm zanubrutinib chết vì vấn đề liên quan đến tim, trong khi sáu bệnh nhân trong nhóm ibrutinib bị biến cố tim mạch dẫn đến tử vong.

Tối ưu hóa các phương pháp điều trị cho bệnh nhân CLL

Tiến sĩ Wiestner, người đã nhận được tài trợ nghiên cứu từ AbbVie, một trong những nhà sản xuất ibrutinib, cho biết ưu tiên sử dụng zanubrutinib hơn ibrutinib đối với CLL đã được phản ánh trong hướng dẫn của Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia để điều trị bệnh.

Đối với những bệnh nhân đang dùng ibrutinib nhưng dự định dừng lại vì tác dụng phụ, “người đó có thể được chuyển sang dùng zanubrutinib với lợi ích tiềm năng đáng kể,” Tiến sĩ Brown cho biết, điều này được hỗ trợ bởi kết quả từ một thử nghiệm đang diễn ra.

Zanubrutinib là một trong một số lựa chọn được đề xuất để điều trị CLL đầu tiên. Vì vậy, một câu hỏi lớn đối với các nhà nghiên cứu là làm thế nào để sử dụng nó tốt nhất cùng với các phương pháp điều trị CLL hiện có khác, bao gồm cả liệu pháp nhắm mục tiêu venetoclax (Venclexta), Tiến sĩ Wiestner nói.

Ông tiếp tục, một lĩnh vực được đặc biệt quan tâm là phát triển các chiến lược điều trị “cô đọng các phương pháp điều trị trong 1 hoặc 2 năm, điển hình là sử dụng các liệu pháp kết hợp có thể bao gồm thuốc ức chế BTK với các loại thuốc khác… để đạt được sự thuyên giảm sâu và lâu dài mà không cần [ tiếp tục] điều trị.”