Vào năm 2010, một nhóm nghiên cứu của NCI đã công bố nghiên cứu đầu tiên về một hình thức điều trị ung thư mới có tên là liệu pháp tế bào T CAR, báo cáo về một bệnh nhân mắc ung thư hạch bạch huyết tiến triển mà căn bệnh của họ đã “hồi quy nghiêm trọng” sau khi điều trị. Năm sau, các nhà nghiên cứu từ Đại học Pennsylvania đã báo cáo một kết quả tương tự khi sử dụng liệu pháp tế bào T CAR để điều trị cho một bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu giai đoạn nặng.

Trong vòng 7 năm, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt hai liệu pháp tế bào T CAR đầu tiên và dự kiến sẽ phê duyệt lần thứ ba vào khoảng năm nay, các nhóm nghiên cứu trên khắp thế giới đang nhanh chóng phát triển các liệu pháp tế bào T CAR mới.

Những phương pháp điều trị ung thư này đã thu hút sự chú ý của công chúng và trí tưởng tượng của các nhà nghiên cứu, giống như một số phương pháp khác. Một phần là do cách thức đáng chú ý mà chúng có thể loại bỏ ung thư ở một số người mắc bệnh ung thư máu giai đoạn cuối. Đó cũng là vì nguồn gốc của chúng: máu của chính bệnh nhân. Các thành phần của máu đó sau đó được sử dụng để tạo ra phương pháp điều trị.

Việc chuyển đổi các thành phần đó thành liệu pháp mà cuối cùng sẽ được trả lại cho bệnh nhân đòi hỏi một quy trình sản xuất cực kỳ phức tạp. Anthony Welch, Ph.D., cán bộ dự án tại Phòng Chẩn đoán và Điều trị Ung thư (DCTD) của NCI giải thích, đó là một phần tạo nên sự khác biệt của liệu pháp tế bào CAR với hầu hết các phương pháp điều trị ung thư khác.

Tiến sĩ Welch nói: “Với các tế bào CAR T, quy trình là sản phẩm. Quá trình đó cũng tốn kém, phức tạp và được kiểm soát chặt chẽ.

Đó là một phần nguyên nhân khiến việc tiến hành các thử nghiệm lâm sàng trên người thử nghiệm các liệu pháp tế bào T CAR cá nhân hóa này trở nên khó khăn hơn so với những thử nghiệm liên quan đến các loại thuốc “bán sẵn” được sản xuất theo lô lớn. Rất ít phòng thí nghiệm và trung tâm có khả năng tạo ra các tế bào CAR T, điều này đã hạn chế khả năng thử nghiệm chúng trên diện rộng hơn.

Để giúp giải quyết những thách thức này, hơn một năm trước, các nhà lãnh đạo DCTD và NCI đã tìm đến các chuyên gia của họ tại Phòng thí nghiệm Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Frederick (FNLCR) và giao nhiệm vụ cho họ phát triển khả năng sản xuất các liệu pháp tế bào như tế bào CAR T cho bệnh ung thư. Cụ thể, mục tiêu là đẩy nhanh khả năng thử nghiệm các liệu pháp này trong các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành tại nhiều địa điểm bệnh viện.

Thử nghiệm lâm sàng ban đầu được hỗ trợ bởi nỗ lực này sẽ là thử nghiệm đầu tiên kiểm tra liệu pháp tế bào T CAR được thiết kế để nhắm mục tiêu một loại protein trên các tế bào ung thư có tên là CD33 ở trẻ em và thanh niên mắc các dạng bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) tiến triển. Cuối cùng, nó sẽ ghi danh bệnh nhân tại sáu địa điểm khác nhau, bắt đầu từ Trung tâm lâm sàng NIH ở Bethesda, MD và Bệnh viện Nhi đồng Philadelphia (CHOP).

Đồng điều tra viên của thử nghiệm, Richard Aplenc, MD, của CHOP, nơi bệnh nhân đầu tiên tham gia thử nghiệm vào tháng 1, cho biết việc có nhiều địa điểm cho thử nghiệm đầu tiên sẽ tốt cho cả người điều tra và bệnh nhân.

Tiến sĩ Aplenc tiếp tục: “Nó thực sự sẽ mở rộng khả năng tiếp cận liệu pháp điều tra này. “Chúng tôi có các địa điểm ở cả hai bờ biển và ở giữa đất nước.”

Và khi các nhà nghiên cứu tìm cách mở rộng liệu pháp tế bào CAR T như một lựa chọn cho các bệnh ung thư khác, bao gồm cả khối u rắn, Tiến sĩ Welch cho biết, việc hạ thấp các rào cản đối với thành công của họ sẽ rất quan trọng.

“Đó là ý tưởng mà chúng tôi đang cố gắng ủng hộ,” anh nói. “Chúng tôi đang loại bỏ một số rủi ro khi [phát triển] các khái niệm và ý tưởng sáng tạo bằng cách giúp đưa nhiều liệu pháp này vào các thử nghiệm lâm sàng ban đầu.”

Truy cập phiên bản được mô tả bằng âm thanh của video “Sản xuất tế bào CAR T để tăng tốc nghiên cứu liệu pháp miễn dịch ung thư”.

Từ bộ sưu tập máu đến liệu pháp tế bào được thiết kế

Tóm lại, việc sản xuất liệu pháp tế bào T CAR hoạt động như thế này.

Đầu tiên, máu của chính bệnh nhân được thu thập và các tế bào bạch cầu từ bộ sưu tập đó được tách ra, với các tế bào hồng cầu và huyết tương còn lại được trả lại cho bệnh nhân, một quá trình được gọi là tách bạch cầu.

Khi đã có trong tay các tế bào bạch cầu được thu thập, các nhóm nghiên cứu sử dụng nhiều phương pháp khác nhau để phân lập các tế bào T cụ thể khỏi các tế bào bạch cầu khác. Sau đó, một loại vi-rút đã bị tước vũ khí được sử dụng để cung cấp các hướng dẫn di truyền cho các tế bào T yêu cầu chúng tạo ra thụ thể kháng nguyên khảm (CAR), kết thúc trên bề mặt của chúng và các phân tử đồng kích thích, nằm bên trong tế bào. (Bằng cách cung cấp các tín hiệu giữ cho các tế bào T hoạt động, các phân tử đồng kích thích giúp các tế bào CAR T tồn tại và phát triển sau khi được đưa trở lại bệnh nhân.)

Tiếp theo, lô nhỏ tế bào CAR T này được tạo ra để nhân lên cho đến khi chúng có số lượng lên đến hàng triệu, một quá trình được theo dõi cẩn thận để đảm bảo rằng chúng phát triển đủ về số lượng để đạt được “liều lượng” tế bào T thích hợp.

Bước cuối cùng trong hành trình sản xuất đòi hỏi một số quy trình vệ sinh quan trọng để đảm bảo độ tinh khiết và chất lượng của tế bào CAR T, tại thời điểm đó, chúng sẵn sàng được truyền trở lại bệnh nhân.

Hiện tại, chỉ có một nhóm nhỏ các phòng thí nghiệm nghiên cứu có khả năng tạo ra các tế bào CAR T, Nirali Shah, MD, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, đồng điều tra viên chính trong thử nghiệm tế bào T CD33 CAR cho biết.

Tiến sĩ Shah, người đã dẫn đầu một số thử nghiệm về liệu pháp tế bào T CAR ở trẻ em bị ung thư máu tại Trung tâm Lâm sàng NIH ở Bethesda, MD cho biết: “Bạn không thể sản xuất tế bào trong bất kỳ phòng thí nghiệm nào và đưa chúng cho bệnh nhân. “Bạn cần có cơ sở hạ tầng, sự hỗ trợ và kiến thức để có thể làm tốt công việc này.”

Với một cơ sở hiện có, Chương trình Phát triển Dược phẩm Sinh học (BDP) tại FNLCR ở Frederick, MD, để sản xuất các sản phẩm sinh học, Tiến sĩ Welch cho biết, NCI có cơ hội giúp đáp ứng nhu cầu cấp thiết để giúp đẩy nhanh nghiên cứu tế bào T CAR .

Ông nói thêm: “BDP có kinh nghiệm sản xuất vi-rút, kháng thể, protein và vắc-xin để hỗ trợ các thử nghiệm ban đầu. “Nó có kinh nghiệm với quy trình sản xuất chất lượng.”

Tuy nhiên, điều mà chương trình không có là kinh nghiệm sản xuất tế bào CAR T.

Cộng tác quan trọng để hành động nhanh

Với cam kết hỗ trợ nỗ lực sản xuất từ ban lãnh đạo NCI, các bước tiếp theo là xác định thử nghiệm đầu tiên sẽ được hỗ trợ và thiết lập quy trình sản xuất.

Việc có một số chuyên gia hàng đầu của đất nước trong việc phát triển và thử nghiệm các liệu pháp tế bào T CAR tại NCI đã giúp ích cho bước đầu tiên. Tiến sĩ Shah và các đồng nghiệp của cô ấy tại Chi nhánh Ung thư Nhi khoa (POB) của NCI đã làm việc trên tế bào T CD33 CAR và họ đang tiến tới thử nghiệm cho trẻ em mắc AML. CAR cụ thể này ban đầu được phát triển bởi Terry Fry, MD, trước đây thuộc POB và hiện tại Trường Y thuộc Đại học Colorado.

Tiến sĩ Shah cho biết: “Khi khái niệm CD33 được phát triển lần đầu tiên, tất cả chúng tôi đều nghĩ rằng đây sẽ là thử nghiệm giai đoạn 1 đơn trung tâm, bởi vì trước đây chúng tôi không có cơ sở hạ tầng để lên kế hoạch cho thử nghiệm đa trung tâm.

Nhưng cộng đồng các nhà nghiên cứu như Drs. Bà nói, Shah và Aplenc, công việc của họ tập trung vào phát triển và thử nghiệm các phương pháp điều trị, bao gồm cả cấy ghép tế bào gốc, cho trẻ em bị ung thư máu. Và với việc sáng kiến sản xuất NCI được đưa lên mạng, cô ấy nói thêm, “giờ đây đã có một cơ chế để xem xét thử nghiệm đa trung tâm.”

Cộng đồng nghiên cứu đó bao gồm Trung tâm Nghiên cứu Cấy ghép Máu và Tủy Quốc tế, tham gia với tư cách là nhà tài trợ chính của thử nghiệm và Chương trình Hiến tặng Tủy Quốc gia, sẽ quản lý hoạt động tổng thể của thử nghiệm (ví dụ: giám sát và điều phối việc vận chuyển tế bào, theo dõi bệnh nhân sự an toàn).

Tiếp theo, đã đến lúc bắt tay vào quy trình sản xuất. Địa điểm đã được xác định: BDP, nơi sản xuất thuốc và liệu pháp từ các nguồn sinh học, chẳng hạn như vi khuẩn và protein, cho các nghiên cứu.

Nhóm NCI sau đó đã chuyển sang NIH để có chuyên môn sản xuất. Các chuyên gia mà họ đã tham khảo bao gồm David Strencek, MD và Steve Highfill, Ph.D., thuộc Trung tâm Kỹ thuật Tế bào của NIH, nơi có nhiều kinh nghiệm phát triển và sản xuất các liệu pháp tế bào, bao gồm cả tế bào CAR T, cho các nhà điều tra trong NIH.

Tiến sĩ Welch nói: “Chuyên môn và kinh nghiệm của họ là vô giá.

Được trang bị hướng dẫn và phản hồi này, nhóm NCI đã quyết định sử dụng một hệ thống tương đối mới, có sẵn trên thị trường để sản xuất tế bào CAR T.

Tiến sĩ Jason Yovandich giải thích: “Hệ thống có tên Prodigy là “đóng”, nghĩa là một khi các tế bào được thu thập từ bệnh nhân được đưa vào hệ thống, nó sẽ đảm nhận phần còn lại, tạo ra một sản phẩm tế bào T CAR hoàn chỉnh trong vòng 2 tuần. .D., cũng của DCTD.

Cho đến thời điểm này, hầu hết các phòng thí nghiệm và các công ty sản xuất hai liệu pháp tế bào CAR T được FDA chấp thuận đã sử dụng các hệ thống “mở”, đòi hỏi nhiều thao tác thủ công hơn để tạo ra sản phẩm cuối cùng. Với một hệ thống khép kín, Tiến sĩ Yovandich cho biết, “biến số duy nhất cần tính đến là các tế bào của bệnh nhân đi vào.”

Hiện tại, NCI có hai hệ thống Thần đồng, với kế hoạch bổ sung hệ thống thứ ba. Ông nói, tùy thuộc vào tiến trình của sáng kiến này, có thể bổ sung nhiều hơn nữa.

Một mô hình khác

Nhiều thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp tế bào T CAR đã được tiến hành tại CHOP. Tiến sĩ Aplenc cho biết, không ngạc nhiên khi có sự khác biệt khi tiến hành thử nghiệm khi phương pháp điều trị không được sản xuất trong nhà. Nhưng đối với thử nghiệm đa trung tâm, một nhà sản xuất duy nhất dường như là lựa chọn lý tưởng.

Ông nói: “Nếu NCI không sản xuất tế bào, thì việc thực hiện [thử nghiệm đa trung tâm] này sẽ vô cùng khó khăn.

Tiến sĩ Aplenc cho biết ông không mong đợi bất kỳ vấn đề nào xảy ra với việc tạo ra các tế bào CAR T CD33 tại một địa điểm duy nhất. Ngay cả khi một liệu pháp tế bào T CAR được sản xuất nội bộ tại một cơ sở duy nhất, vẫn luôn có những vấn đề hậu cần cần giải quyết. Ví dụ: thời gian sản xuất “được điều khiển bởi hàng đợi hiện tại tại trung tâm đó, có thể được điều khiển bởi số lượng bệnh nhân và sản lượng sản xuất,” ông nói.

Và ngay cả khi việc sản xuất các liệu pháp tế bào T CAR trở nên tự động hơn, điều này dự kiến sẽ làm tăng số lượng phòng thí nghiệm tham gia nghiên cứu liên quan đến các liệu pháp này, thì một phương pháp tập trung có thể đóng một vai trò quan trọng trong các nghiên cứu lâm sàng ở người về các phương pháp điều trị mới, Tiến sĩ Shah lưu ý. “Tôi nghĩ một mô hình như thế này có rất nhiều hứa hẹn,” cô nói.

Tiến sĩ Welch nhấn mạnh rằng vẫn còn sớm cho sáng kiến sản xuất và sẽ cần thời gian để xem nó diễn ra như thế nào. “Chúng tôi vẫn đang đi những bước nhỏ,” anh nói.

Mặc dù vậy, phải mất rất nhiều công sức và sự hợp tác để đạt được điều này. Anh ấy nói: “Đó là những gì cần thiết để kết hợp những thứ như thế này lại với nhau. Sự hợp tác “rất to lớn và quan trọng đối với những tiến bộ mà chúng tôi đã đạt được.”