Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã mở rộng phê duyệt liệu pháp nhắm mục tiêu rucaparib (Rubraca) để điều trị cho phụ nữ bị ung thư buồng trứng.

Sự chấp thuận bao gồm việc sử dụng rucaparib như một phương pháp điều trị tiếp theo hoặc duy trì cho những phụ nữ bị ung thư buồng trứng tái phát sau lần điều trị ban đầu và khối u của họ sau đó co lại, ít nhất là một phần, trong quá trình điều trị tiếp theo bằng hóa trị liệu dựa trên bạch kim. Sự chấp thuận, được công bố vào ngày 6 tháng 4, cũng bao gồm những phụ nữ bị ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát.

Rucaparib là một loại thuốc được gọi là chất ức chế PARP, ngăn chặn các tế bào sửa chữa tổn thương DNA của chúng. Rucaparib cùng với olaparib (Lynparza) và niraparib (Zejula) là chất ức chế PARP thứ ba được phê duyệt là liệu pháp duy trì cho phụ nữ bị ung thư buồng trứng tái phát, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát vẫn đáp ứng với hóa trị liệu dựa trên bạch kim.

Elise Kohn, MD, trưởng bộ phận Điều trị Ung thư Phụ khoa thuộc Khoa Điều trị và Chẩn đoán Ung thư của NCI, giải thích rằng điều gì tạo nên cuốn tiểu thuyết phê duyệt rucaparib, đó là nó bao gồm sự chấp thuận của xét nghiệm chẩn đoán đồng hành đầu tiên đo lường các chỉ số có thể có về độ nhạy PARP. Xét nghiệm có tên là FoundationFocus CDx _{BRCA LOH} , có thể giúp dự đoán khối u nào có khả năng đáp ứng với điều trị nhất.

Theo sự chấp thuận, rucaparib có thể được kê đơn mà không cần thử nghiệm này. Tuy nhiên, Tiến sĩ Kohn giải thích, kết quả từ nó—hoặc từ các thử nghiệm khác giống như nó đang được phát triển—có thể giúp bệnh nhân và bác sĩ của họ đưa ra quyết định về việc liệu và loại liệu pháp duy trì nào có thể có ý nghĩa nhất, cũng như tính đến các vấn đề sức khỏe cá nhân và mục tiêu điều trị, Tiến sĩ Kohn nói thêm.

Phá vỡ quá trình sửa chữa DNA trong tế bào ung thư

Hầu hết các tế bào có nhiều cơ chế phân tử để sửa chữa DNA và protein PARP chỉ là một phần của một trong những cơ chế này. Điều đó có nghĩa là các loại thuốc như rucaparib, hoạt động bằng cách ngăn chặn hoạt động của protein PARP, có hiệu quả nhất đối với các tế bào ung thư đã gây tổn hại cho các cơ chế sửa chữa DNA khác, Robert Coleman, MD, thuộc Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas giải thích.

Các thử nghiệm lâm sàng trước đây về chất ức chế PARP cho thấy chúng hoạt động tốt nhất ở những bệnh nhân bị đột biến gen BRCA1 và BRCA2 , cả hai đều đóng vai trò quan trọng trong quá trình sửa chữa DNA.

Tuy nhiên, nghiên cứu đang tiến hành đã gợi ý rằng các chất ức chế PARP cũng có thể hoạt động trong các khối u có các loại khiếm khuyết sửa chữa DNA khác, bao gồm một loại khiếm khuyết rộng gọi là thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng (HRD). Thử nghiệm chẩn đoán đồng hành được phê duyệt với rucaparib kiểm tra các khối u để tìm đột biến gen BRCA và HRD.

Ít sửa chữa hơn, nhiều lợi ích hơn

Trong thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3, được gọi là ARIEL3, dẫn đến sự chấp thuận mới cho rucaparib, các nhà nghiên cứu do Tiến sĩ Coleman đứng đầu đã đăng ký 564 phụ nữ bị ung thư buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc phúc mạc nguyên phát tái phát. ARIEL 3 được tài trợ bởi Clovis Oncology, Inc., nhà sản xuất rucaparib.

Tất cả phụ nữ trong thử nghiệm đều đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần với hóa trị liệu dựa trên bạch kim. Sau khi kiểm tra khối u của những người tham gia bằng xét nghiệm chẩn đoán đồng hành, các nhà nghiên cứu đã chỉ định ngẫu nhiên 375 người nhận rucaparib, được cung cấp hàng ngày dưới dạng thuốc viên và 189 người nhận giả dược. Phụ nữ tiếp tục điều trị cho đến khi ung thư tiến triển, họ chết hoặc họ chọn ngừng điều trị vì tác dụng phụ hoặc lý do khác.

Nhìn chung, những phụ nữ dùng rucaparib sống lâu hơn mà bệnh ung thư không tiến triển (sống sót không tiến triển) so với những phụ nữ dùng giả dược: 10,8 tháng, so với 5,4 tháng.

Lợi ích của rucaparib mạnh hơn ở những bệnh nhân bị khiếm khuyết sửa chữa DNA, được đo bằng xét nghiệm chẩn đoán đồng hành. Phụ nữ có khối u HRD (được định nghĩa là những người có đột biến BRCA hoặc đột biến trong một nhóm chọn lọc các gen liên quan đến HRD) đã dùng rucaparib sống trung bình 13,6 tháng mà bệnh không tiến triển. Phụ nữ có đột biến BRCA được điều trị bằng rucaparib có thời gian sống trung bình là 16,6 tháng mà bệnh không tiến triển. [ Ghi chú của biên tập viên : Những phát hiện này đã được cập nhật để sửa lỗi trong câu chuyện gốc.]

Các tác dụng phụ nghiêm trọng phổ biến hơn ở những phụ nữ dùng rucaparib, bao gồm thiếu máu, buồn nôn và đau đầu. Tiến sĩ Kohn giải thích rằng những tác dụng phụ này thường gặp ở những phụ nữ được điều trị bằng bất kỳ chất ức chế PARP nào. Hai bệnh nhân trong nhóm rucaparib đã chết vì ung thư thứ phát liên quan đến điều trị, so với không có bệnh nhân nào trong nhóm giả dược.

Các nhà nghiên cứu ARIEL3 đang tiếp tục theo dõi những người tham gia thử nghiệm theo thời gian để xem liệu việc điều trị bằng rucaparib có cải thiện thời gian sống tổng thể của phụ nữ hay không (tỷ lệ sống sót chung).

Con đường tương lai để ức chế PARP

Khi các bác sĩ lâm sàng trở nên thoải mái hơn khi sử dụng chẩn đoán đồng hành để đo HRD và các dấu ấn sinh học khác để đánh giá khả năng dễ bị tổn thương của khối u đối với ức chế PARP, “chúng có thể trở thành công cụ ra quyết định quan trọng”, Tiến sĩ Coleman nói.

Tiến sĩ Coleman giải thích: Các thử nghiệm trong tương lai có thể sẽ xem xét việc áp dụng liệu pháp duy trì PARP sớm hơn trong điều trị ung thư buồng trứng, sau liệu pháp ban đầu (được gọi là bảo trì chính).

Các nhà nghiên cứu cũng quan tâm đến việc thử nghiệm các chất ức chế PARP như một phương pháp điều trị ban đầu hoặc đầu tay trong cả ung thư buồng trứng BRCA dương tính và BRCA âm tính, Tiến sĩ Coleman tiếp tục.

Tiến sĩ Kohn giải thích: Nghiên cứu về chất ức chế PARP cũng đã được mở rộng để bao gồm sự kết hợp với các liệu pháp miễn dịch, chẳng hạn như chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và với các liệu pháp nhắm mục tiêu, như cediranib. “Có một [nỗ lực] to lớn đang tìm cách tận dụng hoạt động của các chất ức chế PARP trong các liệu pháp kết hợp. Đó là bước tiếp theo,” cô nói.

Nhiều thử nghiệm trong số này dựa trên kiến thức mới về cơ chế sửa chữa DNA thu được từ nghiên cứu lý do tại sao một số khối u kháng lại sự ức chế PARP, từ đó dẫn đến sự phát triển của các loại thuốc mới nhắm mục tiêu sửa chữa DNA, cô tiếp tục.

Tiến sĩ Kohn kết luận: “Đó là một vòng tròn thực sự đẹp và là một sự phát triển đáng hoan nghênh.