Hai nghiên cứu mới của các nhà nghiên cứu NCI đã bổ sung thêm bằng chứng về hứa hẹn của một loại liệu pháp miễn dịch ung thư mới sử dụng ánh sáng hồng ngoại để kích hoạt tiêu diệt tế bào ung thư nhanh chóng và có chọn lọc.

Một trong những nghiên cứu, được trình bày vào tuần trước tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ (AACR) ở New Orleans, cho thấy phương pháp này, được gọi là liệu pháp quang miễn dịch cận hồng ngoại (NIR-PIT), có thể giải phóng hoạt động miễn dịch chống lại các khối u ở chuột bằng cách làm suy yếu. môi trường vi mô khối u của một số tế bào miễn dịch hoạt động để hạn chế phản ứng miễn dịch chống lại khối u.

Một nghiên cứu khác, được công bố vào ngày 10 tháng 3 trên Oncotarget , cho thấy rằng, trong cả tế bào nuôi cấy và tế bào chuột, NIR-PIT nhắm mục tiêu cụ thể vào các tế bào ung thư hoặc khối u biểu hiện mesothelin, một loại protein bề mặt tế bào hiện diện ở mức cao trong một số bệnh ung thư xâm lấn ở người. , bao gồm ung thư trung biểu mô, ung thư tuyến tụy và ung thư buồng trứng.

Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu của NIR-PIT đã được tiến hành ở những người bị ung thư đầu và cổ tái phát, biểu hiện quá mức thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì EGFR1.

Cách thức hoạt động của NIR-PIT

Các nghiên cứu mới được dẫn dắt bởi Hisataka Kobayashi, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư (CCR) của NCI, người đã phát triển phương pháp NIR-PIT. NIR-PIT sử dụng một kháng thể cụ thể được kết hợp hóa học với một chất hấp thụ quang, một phân tử hấp thụ ánh sáng có bước sóng cụ thể. Bộ hấp thụ quang được sử dụng trong NIR-PIT, được gọi là IR700, hấp thụ ánh sáng ở phần cận hồng ngoại của quang phổ. Tiến sĩ Kobayashi đã thiết kế tổ hợp chất hấp thụ quang kháng thể, hoặc chất liên hợp, để nó chỉ được kích hoạt bằng ánh sáng cận hồng ngoại khi liên kết với phân tử mục tiêu của nó. Ánh sáng cận hồng ngoại được sử dụng vì nó có thể xuyên qua mô sống mà không gây tổn thương.

“Khi chất liên hợp hấp thụ quang-kháng thể được tiêm vào chuột hoặc người, nó sẽ liên kết với các tế bào ung thư [biểu hiện quá mức mục tiêu của kháng thể]. Khi áp dụng ánh sáng cận hồng ngoại, các tế bào bắt đầu phồng lên nhanh chóng và sau đó vỡ ra… gây ra Peter Choyke, MD, giám đốc Chương trình Hình ảnh Phân tử của CCR và là cộng tác viên của các nghiên cứu giải thích: một dạng chết tế bào nhanh chóng được gọi là chết tế bào hoại tử (hoặc do miễn dịch). “Tiến sĩ Kobayashi đã phát triển các thể liên hợp với nhiều kháng thể, và điều đó mở ra khả năng điều trị nhiều loại ung thư.”

Ví dụ, Tiến sĩ Choyke cho biết, bởi vì u trung biểu mô nổi tiếng là khó loại bỏ bằng phẫu thuật, “một cách có thể sử dụng [liên hợp kháng thể mesothelin-IR700] sẽ là… sử dụng NIR-PIT sau phẫu thuật, để cố gắng ‘dọn sạch’ ung thư còn sót lại mà đã bị bỏ lỡ bởi các hoạt động.”

Giải phóng tế bào T sát thủ

Nghiên cứu được trình bày tại cuộc họp AACR dựa trên một phát hiện khác của Tiến sĩ Kobayashi và các đồng nghiệp của ông. Khi các tế bào khối u vỡ ra và chết để đáp ứng với NIR-PIT, các tế bào này sẽ giải phóng nội dung của chúng vào không gian ngoại bào. Hệ thống miễn dịch khỏe mạnh liền kề với các tế bào khối u đang chết phát hiện mảnh vụn tế bào này là “ngoại lai”, dẫn đến kích hoạt phản ứng miễn dịch hỗ trợ thêm trong việc tiêu diệt ung thư.

“Chúng tôi biết rằng có [tế bào miễn dịch được gọi là] tế bào T có khả năng tiêu diệt ung thư trong môi trường vi mô của chính tế bào ung thư,” Tiến sĩ Kobayashi nói, “nhưng chúng bị ức chế bởi các tế bào miễn dịch khác gọi là tế bào T điều tiết (Tregs).”

Để cố gắng loại bỏ các tế bào ức chế miễn dịch này, các nhà nghiên cứu đã gắn IR700 vào một kháng thể nhắm vào Tregs. Họ tiêm liên hợp vào những con chuột có hệ thống miễn dịch khỏe mạnh có khối u được tạo thành từ tế bào ung thư ruột kết hoặc ung thư phổi được cấy dưới da của chúng. Khi các khối u tiếp xúc với ánh sáng NIR, các tế bào Treg được loại bỏ nhanh chóng và có chọn lọc khỏi môi trường vi mô. Đổi lại, điều này dẫn đến việc kích hoạt nhanh chóng các tế bào T tiêu diệt tế bào khối u trong vòng một giờ, làm khối u co lại trong vòng một ngày và kéo dài thời gian sống sót của chuột. Treg trong các cơ quan không tiếp xúc với ánh sáng NIR không bị ảnh hưởng bởi việc điều trị.

Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu cũng thấy tác dụng tiêu diệt tế bào trong các khối u được cấy ghép ở xa khối u được điều trị bằng ánh sáng NIR.

“Nói cách khác,” Tiến sĩ Kobayashi giải thích, các tế bào T được kích hoạt từ khối u được điều trị “di chuyển đến các vị trí khác của khối u ở chuột và tạo ra phản ứng đáng kể trong các khối u đó.”

Ông lưu ý, ưu điểm của phương pháp làm cạn kiệt Treg là nó là một giải pháp thay thế cho việc phát triển một loạt các kháng thể khác nhau, chẳng hạn như kháng thể kháng mesothelin, để nhắm mục tiêu các phân tử được tìm thấy trên các loại khối u cụ thể. “Chỉ có một loại Treg trong cơ thể, vì vậy cùng một loại kháng thể có thể được sử dụng cho nhiều loại khối u. Hơn nữa, bằng cách loại bỏ Treg ức chế miễn dịch tại một vị trí, bạn có thể khiến các tế bào T sát thủ hoạt động khắp cơ thể.” Các mô bình thường ở chuột không bị tổn hại vì NIR-PIT chỉ giải phóng các tế bào T được lập trình để tiêu diệt ung thư.

Hạn chế và các bước tiếp theo

Giống như tất cả các liệu pháp điều trị ung thư, phương pháp NIR-PIT có những hạn chế. Rõ ràng nhất là không có khả năng nhận được ánh sáng cận hồng ngoại đến tất cả các bộ phận của cơ thể. Mặc dù ánh sáng cận hồng ngoại xuyên qua mô nhưng nó không thể xuyên sâu. Một giải pháp tiềm năng là phơi bày mô khối u, như u trung biểu mô, với ánh sáng cận hồng ngoại trong quá trình phẫu thuật. Ánh sáng cũng có thể được truyền đến một số khối u—ví dụ như ung thư phổi—thông qua một thiết bị mỏng giống như ống gọi là ống nội soi hoặc thậm chí qua các sợi ánh sáng siêu mỏng được cấy vào khối u bằng dụng cụ phẫu thuật đặc biệt.

Một hạn chế khác của các nghiên cứu này là mô hình chuột của ung thư trung biểu mô mà các nhà nghiên cứu đã sử dụng trong nghiên cứu đầu tiên, cũng như các mô hình chuột mà họ đã sử dụng trong các nghiên cứu về NIR-PIT đối với các bệnh ung thư khác, được tạo ra bằng cách cấy mô khối u của người dưới da chuột. với một hệ thống miễn dịch bị ức chế rất nhiều. Các nhà nghiên cứu đã viết trong Oncotarget rằng loại mô hình này “không đại diện đầy đủ cho bệnh ung thư ở người”.

Tuy nhiên, Tiến sĩ Kobayashi cho biết: “Chúng tôi nhận thấy rằng khi thực hiện NIR-PIT nhắm vào tế bào khối u ở động vật có hệ thống miễn dịch khỏe mạnh, chúng tôi nhận được phản ứng tốt hơn nhiều. Do đó, chúng tôi tin rằng phản ứng sẽ mạnh mẽ hơn nhiều ở những người có hệ thống miễn dịch nguyên vẹn. hệ thống hơn chúng ta đã thấy ở chuột.”

Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I đang diễn ra của NIR-PIT có thể giúp trả lời câu hỏi đó. Cuộc thử nghiệm đang thử nghiệm sự kết hợp của IR700 và cetuximab (Erbitux®), một kháng thể EGFR1, cho những bệnh nhân bị ung thư đầu và cổ tái phát, đang được tiến hành bởi Aspyrian Therapeutics có trụ sở tại San Diego, nơi đã cấp phép công nghệ này từ NCI.

Các nhà nghiên cứu của NCI hy vọng rằng thử nghiệm sẽ cung cấp thông tin chính xác hơn về triển vọng của phương pháp điều trị mới này. Tiến sĩ Choyke cho biết, trong khi đó, nghiên cứu bổ sung là cần thiết để hiểu rõ hơn về cơ chế tiêu diệt tế bào khối u của NIR-PIT, một con đường mà họ đang theo đuổi.