Các tế bào giết người tự nhiên là các tế bào miễn dịch loại bỏ các tế bào bị nhiễm bệnh, ngoại lai và ung thư.

Tín dụng: Viện Dị ứng và Bệnh Truyền nhiễm Quốc gia

Một phương pháp trị liệu miễn dịch sử dụng một phương pháp mới để chuẩn bị các tế bào miễn dịch có thể cung cấp một lựa chọn điều trị tiềm năng cho một số bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML), kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu cho thấy.

Trong thử nghiệm giai đoạn I, các nhà nghiên cứu đã thu thập các tế bào miễn dịch, được gọi là tế bào giết người tự nhiên (NK), từ những người hiến tặng, điều khiển chúng để trở thành những kẻ giết ung thư tốt hơn và truyền các tế bào này vào những bệnh nhân mắc AML, những người trước đây đã cạn kiệt tất cả các lựa chọn điều trị khác. Phương pháp này—sử dụng một phương pháp mới để điều khiển các tế bào NK khác với các phương pháp được sử dụng trong các nghiên cứu trước đây—dẫn đến sự thuyên giảm một phần hoặc hoàn toàn ở năm trong số chín bệnh nhân có thể được đánh giá. Nó cũng có vẻ an toàn, bệnh nhân chỉ gặp các tác dụng phụ nhỏ.

Kết quả từ nghiên cứu mới do Todd Fehniger, MD, Ph.D., thuộc Trường Y Đại học Washington ở St. Louis, dẫn đầu, đã được xuất bản vào ngày 21 tháng 9 trên tạp chí Science Translational Medicine .

Mattias Carlsten, MD, Ph.D., người nghiên cứu liệu pháp miễn dịch tế bào NK tại Viện Karolinska ở Thụy Điển, nhưng không tham gia vào nghiên cứu, cho biết phương pháp mới để điều khiển các tế bào NK “hứa hẹn và mới chỉ là bước khởi đầu”.

Thuốc diệt ung thư tự nhiên

Các tế bào NK là tuyến phòng thủ đầu tiên của cơ thể chống lại các tế bào có hại, chẳng hạn như các tế bào lạ, bị nhiễm vi-rút và ung thư. Các tế bào NK trước tiên phải được bật hoặc kích hoạt bằng nhiều tín hiệu phân tử do các tế bào đích phát ra trước khi chúng có thể giải phóng các phân tử độc hại để tiêu diệt các mục tiêu.

Trong gần một thập kỷ, các nhà nghiên cứu đã phát triển các phương pháp trị liệu miễn dịch tận dụng khả năng tiêu diệt ung thư của các tế bào NK. Tuy nhiên, các liệu pháp dựa trên tế bào NK trước đây có tác dụng hạn chế đối với các khối u, có thể là do các tế bào NK có hoạt động thấp và không tồn tại được lâu ở bệnh nhân, các tác giả nghiên cứu giải thích.

Nhưng vào năm 2009, các nhà nghiên cứu tại Đại học Washington đã phát hiện ra rằng, khi tiếp xúc với một hỗn hợp cụ thể gồm các phân tử tín hiệu được gọi là cytokine, các tế bào NK của chuột được kích hoạt, nhân lên và tiêu diệt các tế bào đích tốt hơn so với các tế bào NK chưa được xử lý—ngay cả khi các tế bào NK đã kích hoạt không gặp phải các tế bào đích cho đến vài tuần hoặc vài tháng sau khi tiếp xúc với cytokine.

Bởi vì các tế bào NK được kích hoạt này dường như “ghi nhớ” các mục tiêu của chúng, nên chúng được đặt tên là các tế bào NK giống bộ nhớ. Nhóm của Tiến sĩ Fehniger sau đó đã chỉ ra rằng hỗn hợp cytokine tương tự cũng có thể tạo ra trạng thái giống như trí nhớ trong các tế bào NK của con người. Thử nghiệm của họ là thử nghiệm đầu tiên kiểm tra khả năng nhận biết và loại bỏ AML của các tế bào NK giống bộ nhớ ở bệnh nhân.

Kết quả đáng khích lệ

Chỉ khoảng 60% bệnh nhân trẻ tuổi và 30% -40% bệnh nhân lớn tuổi mắc AML, một trong những bệnh ung thư máu phổ biến nhất ở người lớn, đáp ứng với liệu pháp tiêu chuẩn. Trong số những bệnh nhân đáp ứng, ung thư có khả năng quay trở lại. Và mặc dù cấy ghép tủy xương có thể có hiệu quả đối với một số bệnh nhân mắc AML, nhưng không phải tất cả bệnh nhân đều có thể chịu đựng được thủ thuật này.

Rizwan Romee, MD, đồng tác giả đầu tiên của nghiên cứu cho biết: “Có một nhu cầu rất lớn chưa được đáp ứng” để tìm ra các liệu pháp hiệu quả cho những bệnh nhân mắc AML ban đầu không đáp ứng hoặc đã ngừng đáp ứng với liệu pháp tiêu chuẩn.

AML đại diện cho một cơ hội tốt để thực hiện các phương pháp điều trị dựa trên NK vì các nghiên cứu trước đó đã chỉ ra rằng “tế bào NK có một số hoạt động đặc biệt, không giải thích được ở những bệnh nhân mắc AML,” Jeffrey Miller, MD, thuộc Đại học Minnesota, người không tham gia vào nghiên cứu cho biết. học.

Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng dẫn đến thử nghiệm, nhóm nghiên cứu đã kiểm tra khả năng tiêu diệt tế bào ung thư bạch cầu trong môi trường nuôi cấy của các tế bào NK giống như trí nhớ của con người. Họ đã phân lập các tế bào NK từ máu của người hiến tặng và làm cho chúng giống như bộ nhớ bằng cách cho chúng tiếp xúc với hỗn hợp cytokine hoặc để chúng không được điều trị như một biện pháp kiểm soát. So với các tế bào NK kiểm soát, các tế bào NK giống bộ nhớ tạo ra lượng lớn các phân tử độc hại hơn và tiêu diệt nhiều tế bào ung thư bạch cầu hơn.

Tiếp theo, các nhà nghiên cứu đã chuyển các tế bào NK giống hoặc kiểm soát trí nhớ vào những con chuột mắc bệnh bạch cầu ở người và quan sát thấy rằng các tế bào NK giống trí nhớ làm giảm gánh nặng bệnh bạch cầu ở mức độ lớn hơn so với các tế bào đối chứng và kéo dài thời gian sống sót.

Những kết quả này đã mang lại cho nhóm sự tự tin để bắt đầu một thử nghiệm lâm sàng nhỏ giai đoạn I để kiểm tra sự an toàn của phương pháp trị liệu này ở người.

Đối với mỗi trong số 13 bệnh nhân mắc AML tham gia thử nghiệm, các nhà nghiên cứu đã lấy tế bào NK từ một người họ hàng gần. Tiến sĩ Romee giải thích: Việc sử dụng các tế bào của người thân sẽ làm tăng khả năng các tế bào NK sẽ nhận ra và tấn công các tế bào ung thư bạch cầu trong khi loại bỏ các tế bào khỏe mạnh, đồng thời làm giảm khả năng các tế bào NK được truyền vào sẽ bị hệ thống miễn dịch của bệnh nhân từ chối.

Sau đó, các nhà nghiên cứu đã kích hoạt các tế bào NK của họ hàng bằng cách cho chúng tiếp xúc với hỗn hợp cytokine qua đêm trong phòng thí nghiệm. Sau khi trải qua điều trị hóa trị để quét sạch các tế bào miễn dịch hiện có của họ, mỗi bệnh nhân được truyền một trong ba liều khác nhau của các tế bào NK giống như trí nhớ.

Tám ngày sau, các nhà nghiên cứu đã phân lập các tế bào NK từ máu của bệnh nhân và phát hiện ra rằng so với các tế bào NK của chính bệnh nhân—được phân biệt bởi các dấu hiệu “bản thân” khác nhau—nhiều tế bào giống bộ nhớ được hiến tặng tạo ra các phân tử tiêu diệt hơn. Các tế bào giống bộ nhớ cũng đang phát triển tích cực ở bệnh nhân. Các nhà nghiên cứu đã viết, cả hai phát hiện đều cho rằng các tế bào NK giống bộ nhớ đang hoạt động tốt ở bệnh nhân.

Một tháng sau khi truyền dịch, bốn trong số các bệnh nhân đã thuyên giảm hoàn toàn và một bệnh nhân đã thuyên giảm một phần. Bốn bệnh nhân không đáp ứng và không thể đánh giá đáp ứng ở bốn bệnh nhân còn lại—ba người chết vì nhiễm vi khuẩn, một tình trạng phổ biến đối với bệnh nhân mắc AML và một người khác không thể nhận đủ liều điều trị. Đối với mỗi liều trong số ba liều tế bào NK được thử nghiệm, ít nhất một bệnh nhân đã thuyên giảm hoàn toàn.

Ban đầu, có những lo ngại rằng bệnh nhân có thể bị bệnh do mức độ cao của các phân tử độc hại được tạo ra bởi các tế bào NK đã hoạt hóa, hoặc các tế bào NK của người hiến tặng có thể tấn công các tế bào khỏe mạnh trong cơ thể bệnh nhân—một hiện tượng được gọi là bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ. Nhưng, nhìn chung, việc điều trị có vẻ an toàn.

Tiến sĩ Romee cho biết: “Không bệnh nhân nào của chúng tôi mắc bệnh ghép chống lại vật chủ hoặc bất kỳ triệu chứng nào gợi ý nhiễm độc, chẳng hạn như sốt cao hoặc huyết áp dao động lớn.

Nghiên cứu trong tương lai

Thực tế là khoảng một nửa trong số chín bệnh nhân được đánh giá trong thử nghiệm đã đáp ứng với phương pháp điều trị là “rất đáng khích lệ,” Tiến sĩ Romee nói, “bởi vì đây là những bệnh nhân có nguy cơ cực kỳ cao mà ung thư vẫn tiếp tục phát triển mặc dù đã trải qua nhiều đợt hóa trị.”

Nhưng vì đây là một thử nghiệm nhỏ với thời gian theo dõi ngắn, nên nhóm sẽ sớm bắt đầu một thử nghiệm lâm sàng mở rộng để thử nghiệm liệu pháp NK giống như trí nhớ ở một số lượng lớn bệnh nhân mắc AML, ông tiếp tục.

Tiến sĩ Carlsten, người đang hợp tác với các nhà nghiên cứu tại Viện Y tế Quốc gia về nghiên cứu dựa trên tế bào NK, cho biết việc xác định phương pháp tốt nhất để chuẩn bị tế bào NK và phác đồ điều trị hiệu quả nhất cũng cần được điều tra thêm.

Hiện tại, các nhà nghiên cứu đang sử dụng một số phương pháp khác nhau để “chuẩn bị” các tế bào NK được sử dụng để điều trị ung thư, chẳng hạn như kích hoạt chúng bằng các cytokine khác nhau hoặc thêm một bước để nhân rộng chúng trong phòng thí nghiệm. Nhóm của Tiến sĩ Miller đang khám phá việc sử dụng tiếp xúc với vi-rút để tạo ra các tế bào NK giống như bộ nhớ.

Mặc dù rõ ràng là các liệu pháp tế bào NK nên được tiếp tục theo đuổi, ông nói, “các nghiên cứu trong tương lai sẽ cần xác định cách điều khiển tối ưu các tế bào NK là gì”.