Các nhà nghiên cứu đã phát triển một phương pháp mới để điều trị các khối u biểu hiện các phiên bản đột biến của protein p53, hiện diện trong hơn một nửa số ca ung thư. Nhóm nghiên cứu tin rằng cách tiếp cận này có thể đặc biệt có lợi ở những phụ nữ mắc một loại ung thư buồng trứng phổ biến và hung dữ được gọi là huyết thanh cao cấp.

Khoảng 80 phần trăm bệnh ung thư buồng trứng là phân nhóm huyết thanh cao cấp và gần như tất cả các khối u thuộc phân nhóm này đều có dạng p53 đột biến. Bệnh nhân mắc loại phụ này thường không được chẩn đoán cho đến khi ung thư tiến triển, vì vậy tỷ lệ sống sót lâu dài thấp, với chưa đến một nửa số phụ nữ còn sống sau 5 năm chẩn đoán.

Trong một số mô hình chuột khác nhau về ung thư buồng trứng huyết thanh cao, bao gồm cả mô hình mô phỏng gần giống với cách ung thư hoạt động ở người, phương pháp trị liệu mới này đã thu nhỏ khối u tới 90% mà không có bằng chứng về tác dụng phụ.

Những phát hiện được công bố vào ngày 31 tháng 12 năm 2015, trên tạp chí Cancer Cell .

Phá vỡ một tập hợp protein

Protein ức chế khối u p53 đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa sự hình thành khối u. Nhưng một số đột biến trong gen TP53 có thể làm bất hoạt protein p53 và cho đến nay các nhà nghiên cứu vẫn chưa thể phát triển các loại thuốc có thể kích hoạt lại thành công nó.

Một nhóm các nhà nghiên cứu liên ngành từ UCLA tin rằng họ có thể đã tìm ra cách, ít nhất là trong một số trường hợp, để khôi phục chức năng ức chế khối u của p53 đột biến. Cách tiếp cận của họ tập trung vào các trường hợp p53 đột biến kết tụ với nhau thành cái được gọi là tập hợp amyloid.

Trong các bệnh khác mà các tập hợp protein khác nhau thường hình thành, chẳng hạn như bệnh Alzheimer và Parkinson, tập hợp này được cho là thúc đẩy quá trình tiêu diệt tế bào và trực tiếp góp phần gây ra bệnh.

Tác giả chính của nghiên cứu, Alice Soragni, Ph.D., thuộc Viện UCLA-DOE, giải thích rằng công việc của nhóm dựa trên các nghiên cứu trước đây cho thấy một số phiên bản đột biến của p53 có thể hình thành các tập hợp protein.

Vì vậy, áp dụng một phương pháp do đồng tác giả nghiên cứu David Eisenberg phát triển để thiết kế các liệu pháp mới cho các bệnh như Alzheimer, các nhà nghiên cứu đã bắt đầu xem liệu họ có thể thiết kế một liệu pháp có thể ngăn p53 đột biến kết tụ lại với nhau hay không và khi làm như vậy, khôi phục chức năng của nó.

Dịch chuyển cân bằng

Đầu tiên, nhóm nghiên cứu chỉ ra rằng một số dạng đột biến của p53 có các đốm dính tại các điểm cụ thể trên bề mặt của chúng. Tiến sĩ Soragni cho biết, những điểm này hoạt động giống như một dây kéo, vì vậy khi các protein có các điểm này gặp các protein p53 khác có các điểm dính tương ứng, chúng sẽ liên kết với nhau.

Sử dụng các phương pháp tương tự mà họ đã sử dụng để xác định các phân đoạn protein dính, sau đó các nhà nghiên cứu đã thiết kế một liệu pháp—một phần nhỏ của protein hoặc peptide mà họ gọi là ReACp53—có thể xâm nhập vào các tế bào và ngăn chặn sự kết tụ này.

Trong một số mô hình ung thư buồng trứng p53 đột biến dựa trên tế bào—bao gồm các mô hình ba chiều được gọi là organoids được tạo ra bằng các tế bào lấy trực tiếp từ bệnh nhân—việc điều trị bằng ReACp53 đã dẫn đến cái chết của tế bào ung thư trên diện rộng. Peptide không có tác dụng trong các mô hình ung thư buồng trứng với p53 bình thường hoặc trong các mô hình không biểu hiện protein.

Trong các mô hình động vật bị ung thư buồng trứng dạng huyết thanh cao, việc điều trị bằng peptide khiến cả khối u nguyên phát và khối u di căn co lại đáng kể. Ở những con chuột được điều trị đối chứng, các khối u đã tăng gấp đôi kích thước ban đầu của chúng.

Đồng tác giả nghiên cứu Sanaz Memarzadeh, MD, Ph.D., cho biết mặc dù protein vẫn bị đột biến, nhưng việc ngăn chặn sự tổng hợp dường như đã “chuyển trạng thái cân bằng” của protein sang trạng thái mà chúng có thể thực hiện các chức năng ức chế khối u bình thường của mình. Trung tâm Ung thư Toàn diện Jonsson của UCLA.

Cô ấy nói: “Có bao nhiêu và bao nhiêu phần trăm đột biến p53 mà nó sẽ hoạt động là điều chúng tôi vẫn đang điều tra, bởi vì đó là một câu hỏi rất quan trọng.

Tiếp tục điều tra

Joanna Watson, Tiến sĩ, thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI, gọi những phát hiện này là “ấn tượng”. Bà cho biết các phản ứng trong các mô hình phòng thí nghiệm khác nhau phù hợp với những gì được mong đợi khi p53 hoạt động bình thường. Nhưng dữ liệu không loại trừ các yếu tố khác cũng có thể chịu trách nhiệm, cô ấy cảnh báo.

Nhóm UCLA không đơn độc trong nỗ lực của mình. Tiến sĩ Watson cho biết thêm, các nhà nghiên cứu khác đang tìm cách ổn định p53 đột biến.

Cô ấy nói: “Cho rằng p53 bị đột biến trong vô số khối u, việc phát triển một liệu pháp khôi phục thành công chức năng ức chế khối u của p53 đối với một loại protein đột biến sẽ rất có ý nghĩa.

Tiến sĩ Memarzadeh cho biết, một trong những mục tiêu cụ thể của nhóm nghiên cứu là xác định các dấu hiệu sinh học phản ứng với ReACp53. “Trong số hàng nghìn đột biến ở p53, chúng tôi muốn biết loại thuốc nào có tác dụng, bởi vì rõ ràng có một tập hợp con có các đột biến tổng hợp cổ điển này.”

ReACp53 đã được cấp phép cho một công ty công nghệ sinh học, ADRx, Inc., do Tiến sĩ Eisenberg đồng sáng lập. Tiến sĩ Soragni cho biết nhóm đang nghiên cứu liệu pháp này ở các loại khối u khác mà p53 thường xuyên bị đột biến, cũng như liệu nó có thể hiệu quả hơn khi kết hợp với các liệu pháp khác hay không.