Theo một nghiên cứu mới, các nhà khoa học có thể đã xác định được một nguyên nhân gây ung thư hơi bất ngờ đối với một số người. Thủ phạm là đột biến gen được biết là có liên quan đến ung thư (gen nhạy cảm với ung thư). Nhưng phần bất ngờ trong phát hiện của họ là khi các đột biến xảy ra: trong bụng mẹ, trong những ngày đầu tiên của quá trình phát triển phôi thai.

Bởi vì mỗi tế bào phôi phát triển để tạo thành một phần của các cơ quan và mô của cơ thể, các đột biến xảy ra trong bụng mẹ sẽ tạo thành một mô hình khảm hoặc chắp vá trong cơ thể người đó. Như vậy, các đột biến xuất hiện trong quá trình phát triển phôi được gọi một cách khéo léo là “đột biến khảm”.

Đột biến trong gen nhạy cảm với ung thư, được biết là làm tăng nguy cơ ung thư, thường được cho là di truyền, nghĩa là truyền từ cha mẹ sang con cái. Nhưng nghiên cứu mới nhấn mạnh rằng những đột biến này cũng có thể xảy ra sau khi thụ thai, do lỗi tự phát xảy ra khi tế bào phân chia.

Nhà khoa học cấp cao Diana Mandelker, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering (MSKCC) ở New York, giải thích rằng đột biến khảm trong các gen nhạy cảm với ung thư đã được báo cáo trong một số trường hợp hiếm gặp trước đây.

Nhưng “chúng tôi không biết mức độ của hiện tượng này ở những bệnh nhân ung thư mà chúng tôi gặp hàng ngày,” Tiến sĩ Mandelker nói.

Nhà khoa học cấp cao Jorge Reis-Filho, MD, Ph.D., cũng của MSKCC cho biết: “Những gì chúng tôi tìm thấy ở đây là bệnh khảm ảnh hưởng đến các gen nhạy cảm với ung thư phổ biến hơn nhiều so với những gì chúng tôi dự đoán trước đây.

Xem xét kết quả xét nghiệm gen của hơn 35.000 người mắc bệnh ung thư được điều trị tại MSKCC, nhóm nghiên cứu đã phát hiện 36 bệnh nhân mang đột biến khảm ở gen nhạy cảm với ung thư. Nghiên cứu được công bố vào ngày 1 tháng 4 trên tạp chí Cancer Discovery .

Nhà khoa học hàng đầu của nghiên cứu, Fresia Pareja, MD, Ph.D., của MSKCC, lưu ý rằng việc tìm hiểu xem ai đó có đột biến khảm trong gen nhạy cảm với ung thư hay không là rất quan trọng đối với việc chăm sóc bệnh ung thư của họ. Nó có thể giúp xác định phương pháp điều trị ung thư thích hợp nhất và cũng có thể chỉ ra sự cần thiết phải theo dõi sự phát triển của các bệnh ung thư khác.

Tiến sĩ Mandelker lưu ý rằng nhóm nghiên cứu sẽ tiếp tục kiểm tra các đột biến khảm ở mọi bệnh nhân được điều trị tại MSKCC và họ hy vọng các trung tâm ung thư khác sẽ làm theo.

đột biến bị bỏ qua

Ung thư bắt đầu từ một tế bào có đột biến có hại trong gen kiểm soát cách tế bào phát triển và phân chia. Tuy nhiên, khi đột biến đó phát sinh, có thể thay đổi.

Đối với hầu hết những người bị ung thư, đột biến xảy ra sau này trong cuộc đời, đôi khi nhiều năm hoặc nhiều thập kỷ sau khi sinh. Những đột biến đó, được gọi là đột biến soma, được tìm thấy trong khối u nhưng không có trong các tế bào khác trong cơ thể.

Đối với một nhóm nhỏ hơn những người mắc bệnh ung thư, gen đột biến được thừa hưởng từ cha mẹ khi thụ thai. Các đột biến di truyền, hay dòng mầm, hiện diện trong mọi tế bào trong cơ thể cũng như trong khối u.

Các nghiên cứu trước đây đã gợi ý rằng các đột biến liên quan đến ung thư cũng có thể xảy ra sau khi thụ thai, giai đoạn đầu trong quá trình phát triển phôi. Bởi vì mỗi tế bào phôi tiếp tục hình thành một bộ cơ quan và mô cụ thể—ví dụ như cơ và xương—những đột biến khảm này có trong một số tế bào trong cơ thể cũng như trong khối u.

Ian Fingerman, Tiến sĩ, thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI, người không tham gia vào nghiên cứu này cho biết: “Tôi không nghĩ rằng có nhiều sự cân nhắc về khảm phôi sớm này” giữa các nhà nghiên cứu và bác sĩ ung thư. .

Tiến sĩ Fingerman nói: “Trường phái chung cho rằng bạn có đột biến dòng mầm hoặc đột biến soma. Nhưng nghiên cứu mới này, được NIH tài trợ một phần, có thể thay đổi quan điểm đó nếu những phát hiện này được xác nhận trong các nghiên cứu khác, ông nói.

Tiến sĩ Mandelker lưu ý rằng sự đóng góp của các đột biến khảm đối với bệnh ung thư đã không được suy nghĩ nhiều vì chúng thường bị bỏ qua do những hạn chế kỹ thuật của các xét nghiệm di truyền thông thường.

Tiến sĩ Pareja cho biết: “Nhưng với [phương pháp tiếp cận] mà chúng tôi đã sử dụng, chúng tôi có thể phát hiện ra những đột biến khảm này đã bị bỏ sót trước đó.

Sử dụng MSK-IMPACT để tìm đột biến khảm

Đối với nghiên cứu, các nhà khoa học đã khai thác dữ liệu từ MSK-IMPACT, một xét nghiệm di truyền quét hơn 500 gen liên quan đến ung thư (bao gồm 61 gen nhạy cảm với ung thư) để tìm các đột biến có hại. Mọi bệnh nhân tại MSKCC đều được xét nghiệm để xác định các phương pháp điều trị tiềm năng có thể giúp ích cho họ hoặc các thử nghiệm lâm sàng mà họ có thể tham gia.

Tiến sĩ Mandelker lưu ý: “Bước đột phá ở đây với MSK-IMPACT là chúng tôi đang thực hiện các mẫu được ghép nối, vì vậy chúng tôi có máu và khối u [được xét nghiệm] cùng với nhau”. Điều đó cho phép họ tìm ra các đột biến khảm có trong cả máu và tế bào khối u, cô ấy giải thích.

Nhóm nghiên cứu đã rà soát kết quả xét nghiệm của hơn 35.000 bệnh nhân, cả trẻ em và người lớn, để tìm các đột biến khảm trong các gen nhạy cảm với ung thư. Họ đã xác định được 36 bệnh nhân có đột biến phù hợp với tiêu chí của họ về bệnh khảm—những đột biến có trong một phần tế bào máu và một phần cao hơn trong các tế bào khối u.

Các phân tích tiếp theo gợi ý rằng các đột biến có thể đóng vai trò chính trong sự phát triển khối u của bệnh nhân. Các khối u của một số bệnh nhân bị đột biến khảm có các đặc điểm sinh học đặc trưng cho gen bị đột biến. Ví dụ, các khối u của những người có đột biến khảm trong gen MSH2 hoặc MSH6 có một đặc điểm được gọi là sự mất ổn định của vi vệ tinh.

Dựa trên phát hiện của họ rằng 36 trong tổng số 35.000 bệnh nhân có đột biến khảm, các nhà nghiên cứu ước tính tần suất đột biến khảm là khoảng 1 trên 1.000. Tiến sĩ Reis-Filho lưu ý rằng con số thực sự có thể cao hơn thế.

Tiến sĩ Pareja giải thích: “Do thiết kế [nghiên cứu] của chúng tôi, chúng tôi đã phát hiện ra các biến thể khảm phát sinh từ rất sớm” trong quá trình phát triển phôi, khi phôi chỉ được tạo thành từ một vài tế bào. Nhưng có thể các đột biến khảm cũng có thể xảy ra sau này trong quá trình phát triển phôi.

Và có thể có các gen liên quan đến ung thư khác bị ảnh hưởng bởi đột biến khảm, ngoài 61 gen nhạy cảm với ung thư mà các nhà nghiên cứu tập trung vào.

Cô ấy nói: “Vì vậy, chúng ta có thể đang nhìn thấy phần nổi của tảng băng trôi.

Điểm tương đồng với đột biến dòng mầm di truyền

Các gia đình có đột biến dòng mầm trong gen nhạy cảm với ung thư có xu hướng chia sẻ một số kiểu ung thư nhất định. Ví dụ, các thành viên trong gia đình có thể mắc ung thư ở độ tuổi trẻ bất thường đối với loại ung thư đó hoặc phát triển nhiều hơn một loại ung thư.

Các nhà nghiên cứu nhận thấy những người có đột biến khảm trong gen nhạy cảm với ung thư có mô hình ung thư tương tự như những người có đột biến dòng mầm. Nhiều người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư khi còn trẻ, và một số mắc nhiều hơn một loại ung thư.

Các loại ung thư họ phát triển cũng tương tự nhau. Ví dụ, những người có đột biến khảm ở gen BRCA2 bị ung thư vú hoặc buồng trứng, hai loại ung thư phổ biến nhất được tìm thấy ở những người có đột biến gen BRCA2 . Và những người có đột biến khảm trong gen APC bị ung thư đại trực tràng, loại ung thư phổ biến nhất ở những người có đột biến gen APC .

Những phát hiện này cho thấy rằng, ngay cả khi ai đó không có đột biến dòng mầm hoặc có tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư, thì “việc có một đột biến xảy ra rất sớm trong quá trình phát triển phôi thai [có thể] vẫn khiến bạn mắc các loại ung thư tương tự” như một người nào đó. , Tiến sĩ Fingerman lưu ý.

L. Alexander Liggett, Ph.D., và Vijay Sankaran viết: “Phương pháp xác định các alen có khuynh hướng gây ung thư khảm có thể mang lại lợi ích đáng kể cho các phương pháp sàng lọc và gợi ý rằng nhiều cá nhân mắc bệnh khảm có khuynh hướng ung thư có thể thường bị bỏ qua”. , MD, Ph.D., trong một bài bình luận kèm theo.

Thông tin quan trọng trong điều trị và tầm soát ung thư

Các nhà nghiên cứu giải thích rằng nếu bạn bị ung thư, việc phát hiện ra rằng bạn có đột biến khảm trong gen nhạy cảm với ung thư là rất quan trọng vì ba lý do.

Đầu tiên, giống như đột biến dòng mầm và soma, đột biến khảm có thể giúp định hướng các lựa chọn trị liệu, Tiến sĩ Pareja nói. Cô ấy giải thích rằng đối với nhiều gen mà họ tìm thấy đột biến khảm, có những liệu pháp nhắm mục tiêu có sẵn để điều trị khối u với những đột biến đó.

Ví dụ, những người bị đột biến khảm ở gen MSH2 hoặc MSH6 có thể được điều trị bằng thuốc pembrolizumab (Keytruda).

Thứ hai, có một đột biến khảm ở một số gen nhất định có thể khiến bạn có nguy cơ mắc các bệnh ung thư khác, báo hiệu sự cần thiết phải theo dõi bạn về sự phát triển của các bệnh ung thư khác (cái được gọi là giám sát).

Tiến sĩ Mandelker lưu ý rằng những người tham gia nghiên cứu được phát hiện có đột biến khảm TP53 đã được đưa vào quy trình sàng lọc ung thư của MSKCC dành cho những người có đột biến TP53 ở dòng mầm. Đột biến dòng mầm trong TP53 gây ra hội chứng Li-Fraumeni, một chứng rối loạn khiến con người dễ mắc nhiều bệnh ung thư, bao gồm ung thư xương, não và vú.

Và thứ ba, đột biến khảm có thể truyền sang con bạn nếu đột biến có trong tế bào trứng hoặc tinh trùng của bạn, điều này có thể xảy ra tùy thuộc vào thời điểm phát triển đột biến phát sinh và trong tế bào nào. Tiến sĩ Mandelker nói: “Vì vậy, việc tư vấn sinh sản cũng rất quan trọng,” và xét nghiệm di truyền cho những đứa trẻ hiện có.

Nhìn chung, kết quả nghiên cứu đã mang lại “sự thay đổi cơ bản trong cách chúng ta tiếp cận [đột biến khảm]. Tiến sĩ Reis-Filho cho biết, thay vì là những phát hiện ngẫu nhiên do tò mò học thuật, chúng trở nên quan trọng đối với việc ra quyết định điều trị.